تازه‌های درمان سرطان‌های خون و مغز استخوان – ASCO 2018

لنفوم %1 همه سرطان‌ها را تشکیل می‌دهد، اما مهم‌ترین تفاوت این سرطان خون و مغز استخوان با سرطان‌های اندام جامد، پاسخ بسیار خوب به درمان و حتی امکان علاج کامل است. این موضوع برای ما پزشکان مسئولیت اضافی ایجاد می‌کند. برای مثال، در نوعِ متاستاتیک (مرحله 4.) سرطان ریه، پستان، روده بزرگ و مانند آن، اگرچه هدف شکست کامل بیماری و ندیدن تومور باقیمانده در تصویربرداری پس از درمان است، این کار معمولاً بسیار دشوار است. در سرطان جامد مرحله 4. حتی پاسخ پایدار و کاهش بار تومور موفقیت است، اما در لنفوم هرقدر بیماری پیشرفته باشد، هدف همیشه رسیدن به وضعیت بدون تومور است. بنابراین در این سرطان که شیمی‌درمانی بسیار مؤثر است، شیمی‌درمانی با دوز بالا و با سلول‌های بنیادی خود بیمار، پیوند اتولوگ سلول بنیادیاهمیت دارد؛ حتی اگر حال عمومی بد و مقادیر گلبول سفید و پلاکت در آزمایش خون پایین باشد، دادن درمان درست سر وقت بسیار مهم است.

- موضوع مرتبط: لنفوم یا سرطان لنف چیست؟ نشانه‌ها و درمان آن چگونه است؟

در بزرگ‌ترین کنگره سرطان جهان، ASCO 2018، موارد ارائه‌شده و مورد توجه، از نوعِ مطالعات سرطان‌های خون:

لنفوم فولیکولار، حدود %8 لنفوم‌های غیرهوچکین را تشکیل می‌دهد و معمولاً در سن بالا دیده می‌شود. بیماران به‌ویژه در گردن، کشاله ران و شکم غدد لنفاوی گسترده و بزرگی دارند و این‌گونه، نشانه‌ها ایجاد می‌شوند. اغلب با وجود بزرگی غدد، شمارش خون طبیعی است و تب، تعریق شبانه یا کاهش وزن ندارند. اگرچه لنفوم فولیکولار نوع کم‌تحرک و آرام است، گزینه‌های درمانی سنگینی مانند دیگر لنفوم‌های تهاجمی دارد. بنابراین در 10 سال اخیر، مهم‌ترین پرسش مورد بحثدر این نوع لنفوم که گاهی فقط پیگیری نزدیک کافی است، این بوده: «اگر شیمی‌درمانی لازم باشد، یعنی مقادیر خون رو به کاهش و تعداد و اندازه غدد بسیار زیاد شده باشد (مثلاً غده > 6 cm یا < 3 cm اما دست‌کم 3 عدد)، آیا به جای شیمی‌درمانی سنگین و ترکیبی می‌توان از داروهای زیستی با مزیت عوارض و اثربخشی استفاده کرد؟» پرسش دیگر نیز این بود: «در این سرطان با رشد آهسته و پاسخ کمتر به شیمی‌درمانی، چون خطر عود هم بالاست، آیا می‌توان درمان نگهدارنده یعنی ادامه‌دهنده داد؟»

RELEVANCE نام یک پژوهش بالینی فاز-3است که به هر 2 پرسش لنفوم فولیکولار پاسخ می‌دهد. مهم‌ترین نکته برای بیماران ما این است که در سرطانی مانند لنفوم که می‌گفتند بدون شیمی‌درمانی نمی‌شود، ترکیب 2 داروی مولکولی هوشمند، شامل داروی خوراکیِ لنالیدوماید و داروی هدفمندِ نشانگر سطح سلول B یعنی CD 20 با زمان تجویز کوتاه، ریتوکسیماببا ترکیب شیمی‌درمانی‌های کلاسیک (آدریامایسین، وین‌کریستین، سیکلوفسفامید) و ریتوکسیماب مقایسه شد.

در مطالعه، 1030 زن و مرد با لنفوم فولیکولار پیشرفته که قبلاً درمان نگرفته بودند و میانگین سن 50 داشتند، شرکت کردند. گروه بدون شیمی‌درمانی و فقط دارای 2 مولکول هوشمند با گروه ریتوکسیماب و شیمی‌درمانی مقایسه شد؛ در زمان بدون پیشرفت بیماری طی 3 سال، هر دو موفقیت یکسان داشتند (%77 در برابر %78) و از نظر شاخص مهم‌تر بقای کلی نیز در 3 سال، هر 2 گروه، موفقیت %94 داشتند.

پذیرش شیمی‌درمانی برای بیماران به دلیل ریزش مو، تهوع، استفراغ، خستگی و دیگرِ عوارض جانبی همیشه دشوارتر است. با داروهای مولکولی هوشمند نیز این عوارض هست، اما کمتر است، کیفیت زندگی کمتر مختل می‌شود و بیمار می‌تواند بدون ریزش مو به کار روزانه ادامه دهد. در این مطالعه، نوتروپنی تب‌دار یعنی تب و کاهش گلبول سفید بالقوه تهدیدکننده زندگی، در گروه بدون شیمی‌درمانی کمتر بود (%32 در برابر %50). رسیدن برای نخستین بار با رژیم بدون شیمی‌درمانی به موفقیت مشابه شیمی‌درمانی، پیشرفت بسیار خوبی است.

شیمی‌درمانی، پرتودرمانی و مولکول‌های هوشمند که مستقیماً سلول سرطانی را هدف می‌گیرند، به سود ما عمل می‌کنند، اما ممکن است با مقاومت درمانی و عود روبه‌رو شویم. بنابراین دانشمندان در جست‌وجوی درمان جدید، ایمنی‌درمانی‌هارا توسعه داده‌اند؛ یعنی به جای دادن شیمی‌درمانی و عوامل بیرونی، دستگاه دفاعی طبیعی خود را علیه تومور به کار بگیریم. انتظار می‌رود سلول T معمولاً تومور را بشناسد و سریع‌ترین پاسخ را بدهد. اما سلول سرطانی نیز برای حفاظت از خود سازوکارهای مقاومت می‌سازد که مهم‌ترین آن‌ها سازوکارهایی مانند گیرنده‌های مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی برای خواباندن سلول T است (PD-L1).

لنفوم هوچکینبه دلیل فراوانی سلول T در ناحیه تومور، مناسب‌ترین سرطان خون برای ایمنی‌درمانی تلقی می‌شود. نخستین بار توسطِ FDA در 2016، نیوولوماب (Opdivo) برای هوچکین مقاوم تأیید شد و پاسخ %87 داشت؛ با پمبرولیزوماب (Keytruda) نیز در مطالعه Keynote 087 پاسخ %74 اعلام شد.

این پیشرفت بسیار مهم است؛ تصور کنید در بیماران با درمان‌های متعدد و با این حال رشد مداوم تومور و سیر بد، درمان وریدی فقط نیم ساعت طول می‌کشد، مو نمی‌ریزد و عوارض کمتر دارد، آسایش روزانه را مختل نمی‌کند و پاسخ حدود %80 می‌دهد. خوشایند دیگر موجود بودن این داروها در کشور و پوشش پرداخت سازمان تأمین اجتماعی برای گروه‌های مشخص است. آیا از نظر عوارض کاملاً بی‌ضررند؟ البته هیچ درمانی بی‌عارضه نیست؛ عوارض نادر، به‌ویژه مربوط به هورمون‌ها و حتی تهدیدکننده زندگی مانند مشکلات تیروئید، هیپوفیز، ادم ریه و کولیت وجود دارد.

در ASCO امسال، Keynote 087 موفقیت پمبرولیزوماب و نمای ایمن عوارض را در هوچکین، که قبلاً نیوولوماب در آن موفق بود، نشان داد. امروز ایمنی‌درمانی در ریه، کلیه، ملانوم و دیگر سرطان‌ها نیز موفق است، اما مزیت مهم در لنفوم طولانی بودن موفقیت درمان است. حتی در ASCO این داروها به‌عنوان عوامل علاج‌کننده هوچکین، یعنی شکست کامل بیماری، معرفی شدند. در حالی که در دیگر سرطان‌ها برای شناسایی پاسخ‌دهنده به نشانگرهای بافتی (PD-L1) نیاز است، در هوچکین بدون چنینِ زیست‌نشانگری در بیشتر بیماران، حتی پس از پیوند آلوژنیک، مؤثرند.

لنفوم‌های غیرهوچکین نیز موضوع 7 پوستر امیدبخش بودند که احتمال موفقیت نیوولوماب و پمبرولیزوماب را نشان می‌دادند، اما متأسفانه هنوز موفقیت در حد هوچکین نیست.

در سرطان سلول خونی تناقضی وجود دارد که همیشه درک آن دشوار است: با افزایش تعداد سلول‌ها، کارکرد انجام نمی‌شود و گویی سلول کم داریم. بهترین مثال، مولتیپل میلوماست. سلول‌هایی که بیشترین مبارزه را با عفونت دارند، باکتری و ویروس را به خاطر می‌سپارند و مناسب‌ترین پاسخ را می‌دهند، سلول‌های پلاسماهستند. در میلوم، دست‌کم %30 افزایش سلول پلاسما وجود دارد اما کارکرد ندارند. عفونت‌های مکرر و تهدیدکننده زندگی ریه، سینوس و ادرار دیده می‌شود و سلول‌های پلاسما با رسوب بر کلیه و استخوان، نارسایی کلیه و شکستگی پاتولوژیک ایجاد می‌کنند. در بدن ما مرگ طبیعی برنامه‌ریزی‌شده و جایگزینی با سلول جدیدِ کارآمد از طریقِ آپوپتوز وجود دارد. اما در لوسمی و لنفوم مولکول‌هایی مانند BCL-2 و MCL-1، آپوپتوز را مهار و تکثیر کنترل‌نشده سرطان را ممکن می‌کنند. ونتوکلاکس این 2 مولکول زیان‌آور را مهار و به درمان سرطان کمک می‌کند؛ امسال مطالعه بسیار خوبی درباره آن ارائه شد.

در مطالعه‌ای که مصرف ترکیبی ونتوکلاکس با کارفیلزومیب، داروی درمانی مؤثر در بیماران میلوم متعدد مقاوم به درمان‌های قبلی، و دگزامتازون، مشتق کورتیزون که در درمان میلوم نیز بسیار مؤثر است، بررسی شد، پاسخ تا %87 به دست آمد. چون ونتوکلاکس (Venclyxto) در کشور ما نیز موجود است، داروی مطلوبی برای مقاومت درمانی میلوم به نظر می‌رسد.

در میلوم مقاوم، مطالعات Keynote 183 و 185 نیز ارائه شدند و با افزودن ایمنی‌درمانی پمبرولیزوماب به درمان استاندارد، بقای طولانی‌تر و عوارض ملایم نشان داده شد. اما برای استفاده از ایمنی‌درمانی در میلوم هنوز مطالعات مؤثر لازم است.

از میان موارد کشف‌شده که تکثیر بی‌مهار سلول خونی ایجاد می‌کنند، یعنی مسیرهای سرطانیکی مسیر وابسته به پروتئینِ کیناز بروتون است و داروی خوراکیِ ایبروتینیب این مسیر تومور، یعنی کیناز بروتون، را مهار می‌کند و در درمان سرطان به کار می‌رود. ماکروگلوبولینمی والدنستروم با وجود نادر بودن، بیماری بالقوه کشنده‌ای با افزایش کنترل‌نشده پروتئین‌های پر‌وزن، به‌ویژه ایمونوگلوبولین M، است. ابتدا فقط شیمی‌درمانی پُرعارضه استفاده می‌شد، اما در سال‌های اخیر مولکول هوشمند ریتوکسیماب علیه لنفوسیت‌های منشأ سلول B با نشانگر CD 20 نتایج موفقی داده است. INNOVATE در این مطالعه، ترکیب ریتوکسیماب و ایبروتینیب با درمان استاندارد ریتوکسیماب تنها در والدنستروم مقایسه شد و پاسخ ترکیب، %92 و بسیار موفق بود؛ همچنین بقای بدون پیشرفت طی 30 ماه، %80 در برابر %22 و بسیار متفاوت بود، اما عوارض در ترکیب بیشتر از ریتوکسیماب تنها بود (%43 در مقایسه با %33).

در نتیجه، سرطان‌های خون با مطالعات مؤثر ایمنی‌درمانی و مولکول‌های هوشمند هدفمند، همچنان مزیت چند گام جلو بودن از دیگر سرطان‌های اندام جامد در راهبردهای جدید و بنابراین شانس درمان مؤثرتر با عوارض کمتر را حفظ می‌کنند.