Последние достижения лечения гематологических опухолей (крови и костного мозга) — ASCO 2018

Лимфома составляет %1 всех случаев рака, но главная особенность, отличающая это гематологическое (крови и костного мозга) заболевание от других раков (солидных органных опухолей), — очень хороший ответ и даже шанс полного излечения. Это накладывает дополнительные обязанности на нас, лечащих врачей. Например, при метастатическом (4. стадии) раке легкого, молочной железы, толстой кишки и других хотя цель — полностью победить болезнь и не видеть остатка на радиологии после лечения, это обычно очень трудно. При солидном раке 4. стадии даже стабильный ответ и уменьшенная опухолевая нагрузка — успех. Но при лимфоме, насколько бы поздней она ни была, цель всегда — добиться отсутствия опухоли. Поэтому при этом очень чувствительном к химиотерапии раке высокодозную химиотерапию и из собственных стволовых клеток пациента аутологичную пересадку стволовых клетокважно проводить точно вовремя, даже при плохом общем состоянии и низких лейкоцитах, тромбоцитах и других показателях крови.

- По теме: Что такое лимфома, рак лимфы? Каковы симптомы и лечение?

На крупнейшем мировом онкологическом конгрессе ASCO 2018представленные заметные исследования гематологического рака:

Фолликулярная лимфомасоставляет около %8 неходжкинских лимфом и обычно встречается в старшем возрасте. Вызывает распространенные крупные лимфоузлы, особенно шеи, паха и живота, и подобные симптомы . Несмотря на увеличение узлов кровь обычно нормальна, а лихорадки, ночных потов и потери веса нет. Хотя лимфома считается индолентной (умеренной, тихой), лечение бывает столь же тяжелым, как агрессивных типов. Поэтому последние 10 лет главный обсуждаемый вопроспри этом типе, где иногда достаточно тщательного наблюдения, был: «Если химиотерапия нужна — кровь падает, число и размер узлов сильно выросли (например, узел > 6 cm или < 3 cm, но минимум 3), можно ли вместо тяжелой комбинированной химиотерапии применять биопрепараты с преимуществом и по побочным эффектам, и по эффективности?» Другой вопрос: «Поскольку при медленном росте ответ на химиотерапию слаб, а риск рецидива высок, можно ли давать поддерживающее, то есть продолжающееся лечение?»

RELEVANCE называемое клиническое исследование фазы-3отвечает на эти 2 вопроса. Для пациентов главное — сравнение при лимфоме, где химиотерапия считалась обязательной, 2 таргетных молекул: принимаемого внутрь леналидомида и быстро вводимого нацеленного на поверхностную метку B-клетки CD 20 ритуксимабав комбинации против классической химиотерапии (адриамицин, винкристин, циклофосфамид) плюс ритуксимаб.

Включили 1030 ранее не леченных мужчин и женщин с поздней фолликулярной лимфомой, со средним возрастом 50 лет. Группа без химиотерапии, только с 2 таргетными молекулами, по сравнению с ритуксимабом и химиотерапией показала одинаковое время без прогрессирования за 3 года (%77 против %78), а по более важному показателю общей выживаемости за 3 года обе 2 лечебные группы достигли успеха %94 .

Пациентам всегда труднее принять химиотерапию из-за выпадения волос, тошноты, рвоты, усталости и других побочных эффектов . При таргетных молекулах они тоже есть, но меньше, качество жизни страдает слабее, есть шанс продолжать повседневные дела без выпадения волос. В этом исследовании фебрильная нейтропения — угрожающая жизни лихорадка с низкими лейкоцитами — была реже без химиотерапии (%32 против %50). Впервые успех без химиотерапии на уровне пациентов с ней — чрезвычайно хорошее достижение.

Прямо поражающие раковую клетку химиотерапия, лучевая терапия и таргетные молекулы работают в нашу пользу, но возможны устойчивость к лечению и рецидив. Поэтому в поиске новых методов ученые стали развивать иммунотерапию— использование собственной естественной защиты против опухоли вместо внешних химиопрепаратов. T-клетки должны распознавать опухоль и быстро отвечать, но раковая клетка тоже умна и создает механизмы сопротивления. Среди главных — вырабатываемые ею, словно для усыпления T-клетки, рецепторы программируемой смерти (PD-L1) механизмы.

Лимфома Hodgkinс плотными T-клетками в опухоли считается идеальным гематологическим раком для иммунотерапии. Впервые FDA в 2016 году одобрило при устойчивой лимфоме Hodgkin ниволумаб (Opdivo) с частотой ответа %87; для другого иммунопрепарата пембролизумаба (Keytruda) в Keynote 087 объявлено %74.

Это очень важно: представьте пациентов с продолжающимся ростом несмотря на многократное лечение, у которых получасовой внутривенной терапией без выпадения волос, с меньшими побочными эффектами и без нарушения повседневного комфорта получают ответ около %80. Радует доступность препаратов у нас и оплата Учреждением социального обеспечения для определенных групп. Но безобидны ли они? Конечно, не бывает лечения без побочных эффектов. Возможны редкие, даже угрожающие жизни нарушения гормональной системы — щитовидной железы, гипофиза, отек легких, колит и другие.

На нынешнем ASCO исследование Keynote 087 показало успех и надежный профиль пембролизумаба при лимфоме Hodgkin, где ранее помог ниволумаб. Иммунотерапия сегодня успешно применяется при раке легкого, почки, меланоме и других опухолях, но главное преимущество при лимфоме — очень долгая успешность лечения. На ASCO эти средства даже представили как полностью излечивающие лимфому Hodgkin. Если при других раках для выбора пациентов нужны тканевые метки (PD-L1), при лимфоме Hodgkin без такого биомаркера эффективность есть у большинства, даже после аллогенной пересадки.

Неходжкинские лимфомы также стали темой 7 перспективных постерных работ с возможным успехом ниволумаба и пембролизумаба, но он пока, к сожалению, не на уровне лимфомы Hodgkin.

При опухолях клеток крови всегда есть не до конца понятный нам парадокс: клеток много, но они не выполняют функции и потому ведут себя словно их мало. Лучший пример — множественная миелома. Больше всего борются с инфекцией, запоминают бактерии и вирусы и дают подходящий ответ плазматические клетки. При множественной миеломе плазматические клетки увеличены минимум на %30, но нефункциональны. Часты угрожающие жизни инфекции легких, пазух и мочевых путей, а увеличенные плазматические клетки оседают в почках и костях, вызывая почечную недостаточность и патологические переломы. В организме есть обеспечивающий естественную программируемую смерть и замену новыми функциональными клетками апоптоз . Но при лейкозе и лимфоме молекулы, такие как BCL-2 и MCL-1, блокируют апоптоз и приводят к бесконтрольному росту раковых клеток. Венетоклакс подавляет эти 2 вредные молекулы и помогает лечению; в этом году представлена прекрасная работа о нем.

В исследовании сочетания венетоклакса с карфилзомибом, эффективным при миеломе, устойчивой к прежним методам, и дексаметазоном, производным кортизона, также очень эффективным при миеломе, частота ответа до %87 достигнута. Поскольку венетоклакс (Venclyxto) доступен и у нас, он выглядит идеальным средством при устойчивости множественной миеломы.

При устойчивой миеломе также представили Keynote 183 и 185: добавленный к стандартному лечению пембролизумаб дал удлинение выживаемости и умеренный профиль побочных эффектов. Но для применения иммунотерапии при миеломе все еще нужны эффективные исследования.

Один из открытых приводящих к неконтролируемому размножению клеток крови онкологических путей— киназа Bruton называемый белок-зависимый путь бесконтрольного клеточного роста; принимаемый внутрь ибрутиниб подавляет этот опухолевый путь, то есть киназу Bruton, и используется при раке. Макроглобулинемия Waldenström — редкое, но потенциально смертельное заболевание с бесконтрольным ростом высокомолекулярных белков, особенно Immnuglobulin M. Если вначале применяли лишь химиотерапию с тяжелыми эффектами, в последние годы успешны результаты ритуксимаба, таргетной молекулы против B-лимфоцитов CD 20. INNOVATE сравнило ритуксимаб с ибрутинибом против одного стандартного ритуксимаба; у пациентов Waldenström комбинация дала чрезвычайно успешную частоту ответа %92 , а выживаемость без прогрессирования за 30 месяцев — очень разную: %80 против %22 , но побочных эффектов при комбинации было больше, чем при одном ритуксимабе (%43 против %33).

В заключение гематологические опухоли благодаря эффективным исследованиям иммунотерапии и таргетных молекул сохраняют преимущество новых стратегий на несколько шагов впереди других солидных опухолей, а значит шанс на меньше побочных эффектов и более действенное лечение.