Hematoloji (qan və sümük iliyi mənşəli) xərçənglərin müalicəsində son inkişaflar – ASCO 2018

Limfoma bütün xərçənglərin %1-ini təşkil edir; bununla belə, bu hematoloji (qan və sümük iliyi mənşəli) xərçəngi digər xərçənglərdən (solid orqan şişlərindən) fərqləndirən ən mühüm xüsusiyyət müalicəyə çox yaxşı cavab verə bilməsi, hətta xəstəliyin tam sağalma şansıdır. Bu vəziyyət xəstəliyi müalicə edən biz həkimlərin üzərinə əlavə öhdəliklər qoyur. Məsələn, metastatik (4-cü mərhələ) ağciyər, süd vəzi və yoğun bağırsaq və s. xərçəng növlərində hədəf xəstəliyə tam qalib gəlmək və müalicədən sonrakı radioloji müayinələrdə heç bir qalıq şiş görməmək olsa da, bu, adətən çox çətindir. 4-cü mərhələ solid (orqan) xərçənglərində sabit cavab və azalmış şiş yükü belə uğur sayılır, lakin limfoma müalicəsində xəstəlik nə qədər irəliləmiş olsa da, hədəf hər zaman şişsiz vəziyyəti təmin etməkdir. Buna görə kimyaterapiyanın olduqca faydalı olduğu bu xərçəng növündə yüksək dozalı kimyaterapiya və xəstənin öz kök hüceyrələrindən autoloji kök hüceyrə köçürülməsi, ümumi vəziyyəti pis və qan yoxlamalarında leykosit, trombosit kimi göstəricilər aşağı olsa belə, müalicənin tam vaxtında verilməsi çox vacibdir.

- Əlaqəli mövzu: Limfoma, limfa xərçəngi nədir? Əlamətləri və müalicəsi necədir?

Dünyanın ən böyük xərçəng konqresi olan ASCO 2018-dətəqdim edilən və diqqət çəkən hematoloji xərçəng tədqiqatları:

Follikulyar limfomaqeyri-Hodgkin limfomalarının təxminən %8-ini təşkil edir və adətən yaşlılarda görülür. Xəstələrdə xüsusilə boyun, qasıq və qarın nahiyəsində geniş yayılmış və böyük ölçülərə çatan limfa düyünləri kimi əlamətlərə səbəb olur. Çox vaxt xəstələrin bu böyümüş limfa düyünlərinə baxmayaraq qan sayımı normaldır və qızdırma, gecə tərləməsi, çəki itkisi kimi şikayətləri yoxdur. Follikulyar limfoma indolent (mülayim, səssiz) gedən limfoma növü sayılsa da, aqressiv gedişli digər limfoma növləri qədər ağır müalicə variantlarına malikdir. Buna görə son 10 ildə davam edən ən mühüm müzakirə sualıbəzən yalnız yaxından izləmənin belə kifayət edə biləcəyi bu limfoma növündə “Kimyaterapiya lazımdırsa, yəni qan göstəriciləri azalmağa başlayıbsa, limfa düyünlərinin sayı və ölçüsü çox artıbsa (məsələn, limfa düyünü > 6 cm və ya < 3 cm, lakin ən azı 3 ədəd kimi), ağır və kombinə kimyaterapiyalar əvəzinə həm müalicənin yan təsirləri, həm də effektivlik baxımından üstün olan bioloji dərmanlar istifadə edilə bilərmi?” idi. Digər sual da belə idi: “Yavaş böyüdüyü üçün kimyaterapiyaya cavabı az olan bu xərçəng növündə residiv (təkrarlanma) riski də yüksək olacağından saxlayıcı, yəni davam müalicəsi verilə bilərmi?”

RELEVANCE adlı faza-3 klinik tədqiqatfollikulyar limfomada müzakirə olunan bu 2 suala da cavab verən araşdırmadır. Tədqiqatın xəstələrimiz üçün ən mühüm məqamı limfoma kimi kimyaterapiyasız heç cür olmaz deyilən xərçəng növündə 2 ağıllı molekullu müalicə vasitəsinin (ağızdan qəbul olunan lenalidomid adlı dərmanın və B hüceyrəsinin səth markeri olan CD 20-ni hədəfləyən, qısa müddətdə tətbiq edilə bilən ağıllı hədəfli rituksimabın) kombinasiyasının klassik kimyaterapiyalar (adriamisin, vinkristin, siklofosfamid) və rituksimab kombinasiyası ilə müqayisəsidir.

Tədqiqata əvvəllər heç müalicə almamış 1030 irəli mərhələli follikulyar limfoma xəstəsi daxil edilib; onlar orta yaşı 50 olan kişilər və qadınlardan ibarət idi. Kimyaterapiyasız, yalnız 2 ağıllı molekuldan ibarət qrup ilə ağıllı molekul rituksimab və kimyaterapiya birləşməsindən ibarət müalicə vasitələrinin müqayisəsində 3 illik proqressiyasız müddət baxımından hər iki qrup eyni uğuru göstərib (%77-yə qarşı %78); daha mühüm göstərici olan ümumi sağqalımı uzatmaq baxımından isə 3 illik dövrdə hər 2 müalicə qrupu %94 uğur təmin edib.

Xəstələrimizin kimyaterapiyanı qəbul etməsi saç tökülməsi, ürəkbulanma, qusma, yorğunluq və s. kimi yan təsirlərə görə hər zaman daha çətindir. Lakin ağıllı molekullu dərmanlarda bu yan təsirlər yenə var, amma daha azdır və xəstələrin həyat keyfiyyəti daha az pozulur; onlar saçları tökülmədən gündəlik işlərinə davam etmək imkanı qazanırlar. Bu tədqiqatda febril neytropeniya dediyimiz, həyatı təhdid edə bilən qızdırma və leykosit azlığının görülmə nisbəti kimyaterapiyasız qrupda daha az olub (%32-yə qarşı %50). İlk dəfə kimyaterapiya ehtiva etməyən rejimlə kimyaterapiya alan xəstələrdəki qədər uğur əldə etmək baxımından son dərəcə gözəl inkişafdır.

Birbaşa xərçəng hüceyrəsini hədəfləyən kimyaterapiya, radioterapiya və ağıllı molekullar həmişə bizim xeyrimizə işləyən üsullardır, lakin müalicəyə davamlılıq və xəstəliyin təkrarlanması ilə qarşılaşma ehtimalımız da var. Buna görə yeni müalicə axtarışına çıxan alimlər immunoterapiyaları, yəni kənardan kimyaterapiya və s. vasitələr vermək əvəzinə öz təbii müdafiə sistemimizi şişə qarşı istifadə etmək fikrini inkişaf etdirməyə çalışıblar. İmmun sistemimizin T hüceyrələri normalda şişi tanıyıb ona qarşı ən sürətli cavabı verməsi gözlənilən hüceyrələrdir. Lakin xərçəng hüceyrəsi də ağıllıdır və özünü qorumaq üçün müxtəlif davamlılıq mexanizmləri yaradır; bunların başında T hüceyrəsini sanki yatırtmaq üçün istehsal etdiyi proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü reseptorları kimi (PD-L1) mexanizmlər gəlir.

Hodgkin limfomasışiş nahiyəsində çoxlu T hüceyrəsi ehtiva etdiyinə görə immunoterapiya üçün ən ideal hematoloji xərçəng növü sayılır. İlk dəfə FDA tərəfindən 2016-cı ildə təsdiqlənmiş, müalicəyə davamlı Hodgkin limfoması xəstələrində nivolumab (Opdivo) adlı immunoterapiya dərmanı ilə cavab nisbəti %87 müəyyən edildiyi halda, digər immunoterapiya vasitəsi pembrolizumabla (Keytruda) cavab nisbəti Keynote 087 tədqiqatında %74 açıqlanıb.

Bu, çox mühüm inkişafdır. Təsəvvür edin ki, limfomaya qalib gəlmək üçün çoxsaylı müalicələr almış, lakin buna baxmayaraq şiş böyüməsi davam edən, yəni pis gedişli xəstələrdə tətbiqi yalnız yarım saat çəkən, saç tökməyən, daha az yan təsir yaradan, gündəlik rahatlığı pozmayan, serum şəklində tətbiq olunan müalicələrlə təxminən %80 səviyyəsində cavab əldə edə bilirsiniz. Digər sevindirici tərəf bu dərmanların ölkəmizdə də mövcudluğu və Sosial Təminat Qurumunun müəyyən xəstə qruplarında xərci qarşılamasıdır. Bəs bu immunoterapiya vasitələri yan təsir baxımından çoxmu məsumdur? Əlbəttə, hər müalicədə olduğu kimi yan təsirsiz vasitə yoxdur; bunların da xüsusilə hormonal sistemlə əlaqəli, hətta həyatı təhdid edə bilən qalxanabənzər vəzi, hipofiz vəzi problemləri və ağciyər ödemi, kolit və s. yan təsirləri var, amma nadirdir.

Bu ilki ASCO-da Keynote 087 tədqiqatı ilə əvvəllər nivolumabın uğur göstərdiyi Hodgkin limfoması xəstələrində bu dəfə pembrolizumab adlı dərmanın da uğuru və etibarlı yan təsir profili ortaya qoyuldu. İmmunoterapiya bu gün ağciyər və böyrək xərçəngində, melanomada və digər xərçəng növlərində də uğurla istifadə olunur, lakin limfomadakı ən mühüm üstünlüyü müalicə uğurunun müddətinin çox yüksək olmasıdır. Hətta ASCO-da immunoterapiya vasitələri Hodgkin limfomasını tam sağaldan, yəni xəstəliyə tam qalib gələn vasitələr kimi təqdim edildi. Digər xərçəng növlərində müalicənin kimlərdə uğurlu olduğunu göstərmək üçün bəzi toxuma markerləri (PD-L1) lazım olduğu halda, Hodgkin limfoması xəstələrində isə belə bir biomarkerə ehtiyac olmadan əksər xəstələrdə, hətta əvvəl allogen köçürülmə keçirmiş xəstələrdə belə effektivdir.

Qeyri-Hodgkin limfomaları üçün də ümidverici 7 poster tədqiqatı ilə həm nivolumabın, həm də pembrolizumabın uğur gətirə biləcəyini göstərən araşdırmalar təqdim edildi, lakin uğur göstəricisi təəssüf ki, hələ Hodgkin limfoması səviyyəsində deyil.

Qan hüceyrələri ilə bağlı xərçənglərdə həmişə tam anlaya bilmədiyimiz ziddiyyətli vəziyyət var: yəni qan hüceyrələrinin sayı artsa da, onlar funksiyalarını yerinə yetirə bilmir və buna görə sanki azmış kimi davranırlar. Bunun ən yaxşı nümunəsi çoxsaylı mielomadır. Orqanizmimizdə infeksiyaya qarşı ən çox mübarizə aparan, bakteriya və virusları yadda saxlayıb onlara ən uyğun cavabı verən hüceyrələr plazma hüceyrələridir. Çoxsaylı mielomada isə plazma hüceyrələrində ən azı %30 artım var, lakin funksional deyillər. Xəstədə tez-tez keçirilən və həyatı təhdid edən ağciyər, sinus və sidik yolu infeksiyaları olur; həmçinin artmış plazma hüceyrələri böyrək və sümük üzərində yığılaraq böyrək çatışmazlığına, patoloji sümük sınıqlarına səbəb olur. Orqanizmimizdə hüceyrələrin proqramlaşdırılmış, yəni təbii ölümünü və onların yerinə yeni, lakin funksional hüceyrələrin gəlməsini təmin edən apoptoz mövcuddur. Lakin leykoz və limfomada BCL-2 və MCL-1 kimi apoptoza mane olan, nəticədə xərçəng hüceyrələrinin nəzarətsiz çoxalmasına səbəb olan molekullar var. Venetoklaks bu 2 zərərli molekulu əngəlləyərək xərçəng müalicəsində fayda verir və bu il həmin molekul barədə çox gözəl tədqiqat təqdim edilib.

Əvvəlki müalicələrə davamlı çoxsaylı mieloma xəstələrində effektiv müalicə vasitəsi olan carfilzomib, kortizon törəməsi olub mieloma müalicəsində yenə çox effektiv olan deksametazon və venetoklaksın birgə istifadəsinin araşdırıldığı tədqiqatda %87-yə çatan cavab göstəriciləri əldə edilib. Ölkəmizdə də mövcud vasitə olduğu üçün venetoklaks (Venclyxto) çoxsaylı mieloma xəstələrində müalicəyə davamlılıq halları üçün ideal vasitə kimi diqqət çəkir.

Müalicəyə davamlı çoxsaylı mieloma xəstələrində həmçinin Keynote 183 və 185 tədqiqatları təqdim edilib və standart müalicəyə əlavə edilmiş pembrolizumab adlı immunoterapiya vasitəsi ilə uzanmış sağqalım və mülayim yan təsir profilləri göstərilib. Lakin immunoterapiyanın çoxsaylı mielomada istifadəsi üçün hələ də effektiv tədqiqatlara ehtiyac var.

Qan hüceyrələrinin nəzarətsiz çoxalmasına səbəb olduğu aşkar edilmiş xərçəng yollarındanbiri də Bruton kinaza adlanan zülaldan asılı nəzarətsiz hüceyrə çoxalması yoludur və ağızdan qəbul olunan ibrutinib adlı dərman bu şiş yolunu, yəni Bruton kinazanı əngəlləyir və xərçəng müalicəsində istifadə olunur. Waldenström makroqlobulinemiyası da nadir görülsə belə, nəzarətsiz və yüksək molekul çəkili zülalların, xüsusilə immunoqlobulin M-in artması ilə gedən, həyat itkisinə səbəb ola bilən xəstəlikdir. İlk dövrlərdə müalicəsində yalnız yüksək yan təsirli kimyaterapiyalar istifadə edildiyi halda, son illərdə CD 20 adlanan B hüceyrə mənşəli limfositlərə qarşı effektiv rituksimab ağıllı molekulu ilə müalicədə uğurlu nəticələr əldə edilib. INNOVATE tədqiqatında rituksimab ilə ibrutinibin birgə istifadəsi standart müalicə olan yalnız rituksimab istifadəsi ilə müqayisə edildikdə Waldenström xəstələrində kombinasiya ilə cavab göstəriciləri %92 kimi son dərəcə uğurlu olub, 30 aylıq proqressiyasız sağqalım göstəricisi isə %80-ə qarşı %22 kimi son dərəcə fərqli müəyyən edilib; lakin bu kombinasiyanı istifadə edən xəstələrdə yalnız rituksimab istifadə edənlərlə müqayisədə daha çox yan təsir görülüb (%43-ə qarşı %33).

Nəticə olaraq hematoloji xərçənglər immunoterapiya və hədəfə yönəlmiş ağıllı molekulların effektiv tədqiqatları ilə digər solid orqan xərçənglərindən bir neçə addım öndə yeni müalicə strategiyalarına malik olmaq üstünlüklərini, beləliklə, daha az yan təsirli, lakin daha effektiv müalicə üsullarına sahib olmaq şanslarını davam etdirirlər.