Hematolojik (kan ve kemik iliği kaynaklı) kanserlerin tedavisinde son gelişmeler – ASCO 2018

Lenfoma tüm kanserlerin %1'ini oluşturmaktadır, bununla birlikte bu hematolojik (kan ve kemik iliği kaynaklı) kanseri, diğer kanserlerden (solid organ tümörlerinden) farklı kılan en önemli özellik, tedaviye çok iyi cevap verebilmesi, hatta hastalığın kür (tam şifa) olma şansıdır. Bu durum hastalığı tedavi eden biz doktorlara ekstra yükümlülükler getirmektedir. Örneğin metastatik (4. evre) akciğer, meme ve kalın barsak vb. kanser türlerinde hedef, her ne kadar hastalığı tam yenmek ve tedavi sonrası yapılan radyolojik incelemelerde hiç kalıntı tümör görmemek olsa da bu, genellikle çok zor bir durumdur. 4. evre solid (organ) kanserlerinde sabit cevap ve azalmış tümör yükü bile başarı kabul edilir, ancak lenfoma tedavisinde hastalık ne kadar ileri olursa olsun hedef, her zaman tümörsüz durumu sağlamaktır. Bu nedenle kemoterapinin son derece işe yaradığı bu kanser türünde yüksek doz kemoterapi ve hastanın kendi kök hücrelerinden otolog kök hücre nakli, genel durumu bozuk ve kan kontrollerinde beyaz küre, trombosit gibi değerleri düşük de olsa, tedaviyi tam zamanında vermek çok önemlidir.

- İlgili konu: Lenfoma, Lenf Kanseri Nedir? Belirtileri ve Tedavisi nasıldır?

Dünyanın en büyük kanser kongresi olan ASCO 2018’de sunulan ve dikkat çeken hematolojik kanser çalışmaları:

Foliküler lenfoma, hodgkin dışı lenfomaların yaklaşık %8’ini oluşturur ve genellikle ileri yaşlarda görülür. Hastaların özellikle boyun, kasık ve karın bölgesinde yaygın ve büyük boyutlara ulaşan lenf nodları gibi belirtilere yol açar. Çoğunlukla hastalar bu büyümüş lenf nodlarına rağmen normal kan sayımlarına sahiptirler ve ateş, gece terlemesi, kilo kaybı gibi şikayetleri yoktur. Foliküler lenfoma indolent (ılımlı, sessiz) giden lenfoma türü olarak kabul edilmesine rağmen, agresif giden diğer lenfoma türleri kadar ağır tedavi seçeneklerine sahiptir. Bu nedenle son 10 yıldır süregelen en önemli tartışma sorusu, bazen sadece yakın takibin bile yeterli olabileceği bu lenfoma türünde, "eğer kemoterapi gerekliyse yani kan değerleri düşmeye başlamış, lenf nodları sayıca ve boyutça çok artmış ise (örneğin lenf nodu > 6 cm veya < 3 cm ama en az 3 adet gibi), ağır ve kombine kemoterapiler yerine, hem tedavi yan etkileri hem etkinlik açısından avantajlı olan biyolojik ilaçlar kullanılabilir mi?" idi. Bir diğer soru da şuydu: "yavaş büyüdüğü için kemoterapiye yanıtı az olan bu kanser türünde, nüks (terar) riski de yüksek olacağından idame yani devam tedavisi verilebilir mi?"

RELEVANCE adlı faz-3 klinik araştırma, foliküler lenfomada tartışılan bu 2 soruya da cevap veren bir çalışma. Çalışmanın hastalarımız için en önemli noktası; lenfoma gibi kemoterapisiz asla olmaz denilen kanser türünde, 2 tane akıllı molekül tedavi ajanını (ağızdan kullanılan lenalidomid adlı ilacı ve akıllı hedefe yönelik B hücresi yüzey işareti olan CD 20’i hedefleyen ve kısa sürede uygulanabilen rituksimab) kombinasyonu ile klasik kemoterapiler (adriamisin, vinkristin, siklofosfamid) artı ritüksimab ile kombinasyonunun karşılaştırması.

Önceden hiç tedavi görmemiş 1030 ileri evre ve ortalama yaşı 50 olan erkek ve kadınlardan oluşan, foliküler lenfoma hastaları çalışmaya alınmış. Kemoterapisiz sadece 2 adet akıllı molekülden oluşan kol ile akıllı molekül rituksimab ve kemoterapi birleşiminde oluşan tedavi ajanlarının kıyaslamasında 3 yıllık hastalık ilerlemesi olmadan geçen zaman açısından iki kol da aynı başarıyı gösterirken (%77‘e karşı %78), daha önemli bir gösterge olan genel sağkalımı uzatma açısından 3 yıllık süreçte her 2 tedavi grubu da %94’lük başarı sağlamış.

Hastalarımızın kemoterapiyi kabullenmesi, saç dökülmesi, bulantı, kusma, yorgunluk vb gibi yan etkiler nedeni ile her zaman daha zordur. Ancak akıllı molekül ilaçlar ile bu yan etkiler yine vardır, ama daha azdır ve hastaların yaşam kalitesi daha az bozulur, günlük işlerine saçları dökülmeden devam edebilme şansı yakalarlar. Bu çalışmada febril nötropeni dediğimiz hayatı tehdit edebilen ateş ve beyaz küre düşüklüğü görülme yüzdesi kemoterapisiz kolda daha az görülmüş (%32’e karşı %50). İlk defa kemoterapi içermeyen bir rejimle, kemoterapi kullanan hastalardaki kadar başarı yakalayabilmek açısından son derece güzel bir gelişme.

Direk kanser hücresini hedef alan kemoterapi, radyoterapi, akıllı moleküller hep bizim lehimize çalışan yöntemlerdir, ancak tedavi direnci ile hastalık nüksü ile karşılaşma ihtimalimiz de vardır. Bu nedenle yeni tedavi arayışına giren bilim insanları immunoterapileri, yani dışarıdan kemoterapi vb ajanlar vermek yerine kendi doğal savunma sistemimizi tümöre karşı kullanma fikrini geliştirmeye çalışmıştır. Bağışıklık sistemimizin T hücreleri normalde tümörü tanıyıp ona karşı en hızlı cevap vermesi beklenilen hücredir. Ancak kanser hücresi de akıllıdır ve kendisini korumak için türlü direnç mekanizmaları geliştirmektedir, bunların başında da T hücresini adeta uyutmak için ürettiği programlanmış hücresel ölüm reseptörleri gibi (PD-L1) mekanizmalar gelmektedir.

Hodgkin lenfoma, tümör alanında yoğun T hücresi içerdiğinden dolayı immunoterapi için en ideal hematolojik kanser türü olarak kabul edilmektedir. İlk defa FDA tarafından 2016 yılında onaylanan, tedaviye dirençli Hodgkin lenfoma hastalarında nivolumab (Opdivo) adlı immunoterapi ilacı ile cevap oranları %87 saptanırken, bir başka immunoterapi ajanı olan pembrolizumab (Keytruda) ile cevap oranı ise Keynote 087 Çalışmasında %74 olarak açıklandı.

Bu çok önemli bir gelişme, düşünün lenfomayı yenmek için çoklu tedavi almış ama buna rağmen tümöral büyümesi devam eden yani kötü seyreden hastalarda uygulaması sadece yarım saat süren, saç dökmeyen, daha az yan etki yapan, günlük konforu bozmayan serum şeklinde uygulanan tedavilerle yaklaşık %80’ler civarında cevap elde edebiliyorsunuz. İşin bir diğer sevindirici yönü ise bu ilaçların ülkemizde de mevcut olması ve Sosyal Güvenlik Kurumu tarafından belli hasta gruplarında ödeme kapsamında olması. Peki bu immunoterapi ajanları yan etki yönünden çok masum mu? Tabii ki her tedavi gibi yan etkisiz bir ajan yok, bu ajanların da özellikle hormonal sistem ile ilişkili hatta hayatı tehdit edebilen tiroid, hipofiz bezi problemleri ve akciğer ödemi, kolit vb. yan etkileri mevcut ama nadir.

Bu seneki ASCO’da Keynote 087 çalışması ile daha önceden nivolumabın başarı gösterdiği Hodgkin lenfoma hastalarında bu sefer pembrolizumab adlı ilacın da başarısı ve güvenilir yan etki profili ortaya konuldu. İmmunoterapi günümüzde akciğer ve böbrek kanseri, melanoma ve diğer kanser türlerinde de başarı ile kullanılıyor ama lenfomadaki en önemli avantaj, tedavide başarı süresi çok yüksek olması. Hatta ASCO’da immunoterapi ajanları için Hodgkin lenfomayı kür eden aj,an yani tam anlamı ile hastalığı yenen ajanlar olarak takdim edildi. Yine diğer kanser türlerinde tedavinin kimlerde başarılı olduğunu göstermek için bazı doku işaretleri (PD-L1 ) gerekli iken Hodgkin lenfoma hastalarında ise böyle bir biyobelirtece gerek olmaksızın çoğu hastada, hatta önceden allojeneik nakil olmuş hastalarda bile etkin.

Hodgkin dışı lenfomalar için de gelecek vadeden 7 poster çalışması ile hem nivolumab hem de pembrolizumabın başarı getirebileceğini gösteren çalışmalar sunuldu ama başarı olan ne yazık ki Hodgkin lenfoma düzeyinde henüz değil.

Kan hücreleri ile ilgili kanserlerde hep kafamıza tam yatmayan tezat bir durum vardır, yani sayıca artmış kan hücreleri varken, fonksiyonlarını yapamamakta ve dolayısı ile sanki eksik gibi davranmaktadır. Bunun en güzel örneği de Multipl miyelomdur. Vücudumuzda infeksiyona karşı en çok savaşan, bakterileri, virüsleri hafızaya alıp onlara en uygun cevabı veren hücreler plazma hücreleridir. Multiple miyelomda ise en az %30 plazma hücresinde artış vardır ama fonksiyonel değillerdir. Hastada sık geçirilen ve hayatı tehdit eden akciğer, sinüs ve idrar yolu enfeksiyonları mevcuttur, ayrıca artmış plazma hücreleri böbrek ve kemik üzerinde çökerek böbrek yetersizliği, patolojik kemik kırıklarına yol açmaktadır. Vücudumuzda hücrelerin programlanmış yani doğal ölümlerini sağlayan ve yerlerine yeni ama fonksiyonellerinin gelmesini sağlayan apopitozis mevcuttur. Fakat lösemi ve lenfomada BCL-2 ve MCL-1 gibi bu apopitozisi engelleyen dolayısı ile kanser hücrelerinin kontrolsüz çoğalmasına yol açan moleküller mevcuttur. Venetoklaks bu 2 zararlı molekülü engelleyip kanser tedavisinde fayda sağlamaktadır ve bu sene bu molekül hakkında çok güzel bir çalışma sunulmuştur.

Önceden verilen tedavilere dirençli Multipl miyelom hastalarında etkin bir tedavi ajanı olan carfilzomib ve bir kortizon türevi olan ve myleoma tedavisinde yine çok etkili olan deksametazon ile venetoklaksın kombine kullanımının incelendiği çalışmada, %87’lere varan cevap oranları sağlandı. Ülkemizde de bulunan bir ajan olması nedeni ile venetoklaks (Venclyxto), Multipl myeloma hastaları için tedaviye direnç durumlarında ideal bir ajan olarak göze çarpmakta.

Tedaviye dirençli Multipl myeloma hastalarında ayrıca Keynote 183 ve 185 çalışmaları sunuldu ve standart tedaviye eklenilen pembrolizumab adlı immunoterapi ajanı ile uzamış sağkalımları ve ılımlı yan etki profilleri ortaya konuldu. Ancak immunoterapinin Multipl myelomada kullanılması için halen etkin çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

Kan hücrelerinin kontrolsüz çoğalmasına yol açan keşfedilmiş kanser yolaklarından biri de Bruton kinaz denilen protein bağımlı kontrolsüz hücresel çoğalma yolağı olup, ağız yolu ile kullanılan ibrutinib adlı ilaç, bu tümör yolağını yani bruton kinazı engellemekte ve kanser tedavisinde kullanılmaktadır. Waldenström makroglobulinemisi de nadir de görülse bile kontrolsüz ve yüksek moleküler ağırlıklı proteinlerin özellikle de Immnuglobulin M’in artışı ile seyreden yaşam kaybına yol açabilen bir hastalıktır. İlk dönemlerde tedavisinde sadece yüksek yan etkili kemoterapiler kullanılırken, son yıllarda CD 20 denilen B hücre orjinli lenfositlere karşı etkili rituksimab akıllı molekülü ile tedavide başarılı sonuçlar elde edilmiştir. INNOVATE çalışmasında rituksimab ile ibrutinibin beraber kullanımı ile sadece standart tedavi olan rituksimabın tek başına kullanımı kıyaslandığında; Waldenström hastalarında kombinasyon ile cevap oranları %92 gibi son derece başarılı olarak sağlanırken 30 aylık hastalık ilerlemesi olmaksızın elde edilen sağkalım süresi %80’e karşı %22 gibi son derece farklı olarak bulunmuş, ama bu kombinasyonu kullanan hastalarda sadece rituksimab kullanan hastalara kıyasla daha fazla oranda yan etki görülmüş (%43’e kıyasla %33).

Sonuç olarak hematolojik kanserler, yine immunoterapi ve hedefe yönelik akıllı molekülerin etkin çalışmaları ile diğer solid organ kanserlerinin birkaç adım daha önünden yeni tedavi stratejilerine sahip olma avantajlarını, dolayısı ile daha az yan etki ama daha etkin tedavi yöntemlerine sahip olma şanslarını sürdürmekteler.