Neueste Entwicklungen bei der Behandlung hämatologischer Krebserkrankungen (aus Blut und Knochenmark) – ASCO 2018

Lymphome machen %1 aller Krebserkrankungen aus. Das wichtigste Merkmal, das diese hämatologische Krebserkrankung (aus Blut und Knochenmark) von anderen Krebsarten (soliden Organtumoren) unterscheidet, ist jedoch ihr sehr gutes Ansprechen auf eine Behandlung und sogar die Chance auf eine Heilung (vollständige Genesung). Das bringt für uns behandelnde Ärzte zusätzliche Verpflichtungen mit sich. Bei metastatischen Krebsarten wie Lungen-, Brust- und Dickdarmkrebs usw. (4. Stadium) ist es beispielsweise zwar das Ziel, die Erkrankung vollständig zu besiegen und bei radiologischen Untersuchungen nach der Behandlung keinen verbliebenen Tumor zu sehen; dies ist jedoch meist sehr schwierig. Bei soliden (Organ-)Krebserkrankungen im 4. Stadium gelten sogar ein stabiles Ansprechen und eine verringerte Tumorlast als Erfolg. Bei der Lymphombehandlung hingegen besteht unabhängig davon, wie weit die Erkrankung fortgeschritten ist, das Ziel immer darin, einen tumorfreien Zustand zu erreichen. Daher ist bei dieser Krebsart, bei der Chemotherapie äußerst wirksam ist, die Hochdosis-Chemotherapie und aus den eigenen Stammzellen des Patienten die autologe Stammzelltransplantationwichtig. Auch bei schlechtem Allgemeinzustand und niedrigen Blutwerten wie weißen Blutkörperchen oder Thrombozyten ist es sehr wichtig, die Behandlung genau rechtzeitig zu verabreichen.

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Auf dem weltweit größten Krebskongress ASCO 2018vorgestellte und bemerkenswerte Studien zu hämatologischen Krebserkrankungen:

Das follikuläre Lymphommacht etwa %8 der Non-Hodgkin-Lymphome aus und tritt meist im höheren Lebensalter auf. Es verursacht bei den Patienten insbesondere verbreitete und große Lymphknoten im Hals-, Leisten- und Bauchbereich als Symptome . Meist haben die Patienten trotz dieser vergrößerten Lymphknoten normale Blutbilder und keine Beschwerden wie Fieber, Nachtschweiß oder Gewichtsverlust. Obwohl das follikuläre Lymphom als indolent (mild, still) verlaufende Lymphomart gilt, sind seine Behandlungsmöglichkeiten ebenso belastend wie die anderer aggressiv verlaufender Lymphomarten. Deshalb lautete die seit 10 Jahren diskutierte wichtigste Fragebei dieser Lymphomart, bei der manchmal sogar eine engmaschige Beobachtung ausreicht, "Können, wenn eine Chemotherapie erforderlich ist, also die Blutwerte zu sinken beginnen und die Zahl und Größe der Lymphknoten stark zugenommen haben (beispielsweise Lymphknoten > 6 cm oder < 3 cm, aber mindestens 3 Stück), anstelle belastender kombinierter Chemotherapien biologische Medikamente verwendet werden, die sowohl hinsichtlich der Nebenwirkungen als auch der Wirksamkeit Vorteile bieten?" . Eine weitere Frage war: "Kann bei dieser Krebsart, die wegen ihres langsamen Wachstums wenig auf Chemotherapie anspricht und ein hohes Rezidivrisiko (Wiederauftreten) hat, eine Erhaltungs- beziehungsweise fortgesetzte Therapie gegeben werden?"

RELEVANCE ist der Name einer klinischen Phase-3-Studie, die beide dieser 2 beim follikulären Lymphom diskutierten Fragen beantwortet. Der wichtigste Punkt für unsere Patienten ist der Vergleich von 2 zielgerichteten molekularer Wirkstoffe bei einer Krebsart wie dem Lymphom, bei der es heißt, ohne Chemotherapie gehe es keinesfalls: einer Kombination des oral eingenommenen Medikaments Lenalidomid und des schnell verabreichbaren, auf das B-Zell-Oberflächenmerkmal CD 20 gerichteten zielgerichteten Rituximabmit einer Kombination aus klassischen Chemotherapien (Adriamycin, Vincristin, Cyclophosphamid) plus Rituximab.

In die Studie wurden 1030 zuvor unbehandelte Männer und Frauen mit fortgeschrittenem follikulärem Lymphom und einem Durchschnittsalter von 50 aufgenommen. Der chemotherapiefreie Arm mit nur 2 zielgerichteten Molekülen und die Behandlung aus dem zielgerichteten Molekül Rituximab und Chemotherapie zeigten beim Vergleich der progressionsfreien Zeit über 3 Jahre den gleichen Erfolg (%77 gegenüber %78). Hinsichtlich der Verlängerung des Gesamtüberlebens, eines wichtigeren Indikators, erzielten beide 2 Behandlungsgruppen im Zeitraum von 3 Jahren einen Erfolg von %94 .

Für unsere Patienten ist es aufgrund von Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit und anderen Nebenwirkungen immer schwieriger, eine Chemotherapie zu akzeptieren. Auch bei zielgerichteten molekularen Medikamenten gibt es diese Nebenwirkungen, jedoch seltener, und die Lebensqualität wird weniger beeinträchtigt. Patienten haben die Chance, ohne Haarausfall ihren täglichen Tätigkeiten nachzugehen. In dieser Studie trat die von uns als febrile Neutropenie bezeichnete potenziell lebensbedrohliche Kombination von Fieber und niedriger Zahl weißer Blutkörperchen im chemotherapiefreien Arm seltener auf (%32 gegenüber %50). Es ist eine äußerst erfreuliche Entwicklung, erstmals mit einem chemotherapiefreien Schema ebenso erfolgreich zu sein wie bei Patienten mit Chemotherapie.

Chemotherapie, Strahlentherapie und zielgerichtete Moleküle, die direkt auf Krebszellen zielen, sind Methoden, die zu unseren Gunsten wirken. Dennoch können wir mit einer Behandlungsresistenz und einem Wiederauftreten der Erkrankung konfrontiert werden. Daher versuchten Wissenschaftler auf der Suche nach neuen Behandlungen, Immuntherapienzu entwickeln: also die Idee, anstelle von außen zugeführter Chemotherapie und ähnlichen Wirkstoffen unser eigenes natürliches Abwehrsystem gegen den Tumor einzusetzen. Die T-Zellen unseres Immunsystems sind normalerweise die Zellen, die den Tumor erkennen und am schnellsten auf ihn reagieren sollten. Doch auch die Krebszelle ist geschickt und entwickelt verschiedene Resistenzmechanismen, um sich zu schützen. Dazu gehören vor allem Mechanismen wie Rezeptoren für den programmierten Zelltod, die sie produziert, um die T-Zelle gewissermaßen einzuschläfern (PD-L1).

Das Hodgkin-Lymphomgilt wegen der zahlreichen T-Zellen im Tumorbereich als die am besten für Immuntherapie geeignete hämatologische Krebsart. Bei Patienten mit therapieresistentem Hodgkin-Lymphom wurde für das erstmals von der FDA im Jahr 2016 zugelassene Immuntherapeutikum Nivolumab (Opdivo) eine Ansprechrate von %87 festgestellt, während für ein anderes Immuntherapeutikum, Pembrolizumab (Keytruda), in der Keynote 087-Studie eine Ansprechrate von %74 berichtet wurde.

Das ist eine sehr wichtige Entwicklung: Stellen Sie sich Patienten vor, die mehrere Behandlungen erhalten haben, um das Lymphom zu besiegen, deren Tumor aber dennoch weiterwächst, deren Verlauf also ungünstig ist. Mit einer als Infusion verabreichten Behandlung, deren Anwendung nur eine halbe Stunde dauert, die keinen Haarausfall verursacht, weniger Nebenwirkungen hat und den Alltagskomfort nicht beeinträchtigt, erreichen Sie ein Ansprechen von etwa %80. Ein weiterer erfreulicher Aspekt ist, dass diese Medikamente auch in unserem Land verfügbar sind und bei bestimmten Patientengruppen von der Sozialversicherungsanstalt übernommen werden. Sind diese Immuntherapeutika hinsichtlich der Nebenwirkungen also ganz harmlos? Natürlich gibt es wie bei jeder Behandlung keinen Wirkstoff ohne Nebenwirkungen. Auch diese Wirkstoffe haben seltene, insbesondere mit dem Hormonsystem zusammenhängende, sogar lebensbedrohliche Nebenwirkungen wie Schilddrüsen- und Hypophysenprobleme sowie Lungenödeme, Kolitis usw.

Auf der diesjährigen ASCO wurde mit der Keynote 087- Studie bei Patienten mit Hodgkin-Lymphom, bei denen zuvor Nivolumab erfolgreich gewesen war, diesmal auch die Wirksamkeit von Pembrolizumab und sein sicheres Nebenwirkungsprofil gezeigt. Immuntherapie wird heute auch bei Lungen- und Nierenkrebs, Melanom und anderen Krebsarten erfolgreich eingesetzt; ihr wichtigster Vorteil beim Lymphom ist jedoch die sehr hohe Erfolgsdauer der Behandlung. Auf der ASCO wurden Immuntherapeutika sogar als das Hodgkin-Lymphom heilende Wirkstoffe vorgestellt, also als Wirkstoffe, die die Erkrankung vollständig besiegen. Während bei anderen Krebsarten bestimmte Gewebemarker (PD-L1 ) nötig sind, um zu zeigen, bei wem die Behandlung erfolgreich ist, braucht es bei Patienten mit Hodgkin-Lymphom einen solchen Biomarker nicht; sie ist bei den meisten Patienten wirksam, sogar bei zuvor allogen transplantierten Patienten.

Für Non-Hodgkin-Lymphome wurden ebenfalls 7 vielversprechende Posterstudien vorgestellt, die zeigen, dass sowohl Nivolumab als auch Pembrolizumab erfolgreich sein könnten; der Erfolg erreicht leider jedoch noch nicht das Niveau beim Hodgkin-Lymphom.

Bei Krebserkrankungen der Blutzellen gibt es stets einen widersprüchlichen Umstand, der uns nicht ganz einleuchtet: Obwohl die Blutzellen zahlenmäßig vermehrt sind, können sie ihre Funktionen nicht erfüllen und verhalten sich somit wie bei einem Mangel. Das beste Beispiel hierfür ist das multiple Myelom. Die Zellen, die in unserem Körper am stärksten gegen Infektionen kämpfen, Bakterien und Viren im Gedächtnis speichern und die passendste Antwort auf sie geben, sind die Plasmazellen. Beim multiplen Myelom sind die Plasmazellen um mindestens %30 vermehrt, aber nicht funktionsfähig. Die Patienten haben häufige und lebensbedrohliche Infektionen der Lunge, Nebenhöhlen und Harnwege. Außerdem lagern sich die vermehrten Plasmazellen an Nieren und Knochen ab und verursachen Nierenversagen und pathologische Knochenbrüche. In unserem Körper gibt es die Apoptose , die den programmierten, also natürlichen Tod von Zellen und ihren Ersatz durch neue, aber funktionsfähige Zellen ermöglicht. Bei Leukämie und Lymphom gibt es jedoch Moleküle wie BCL-2 und MCL-1, die diese Apoptose verhindern und dadurch zur unkontrollierten Vermehrung von Krebszellen führen. Venetoclax hemmt diese 2 schädlichen Moleküle und ist in der Krebsbehandlung hilfreich. In diesem Jahr wurde eine sehr gute Studie zu diesem Molekül vorgestellt.

In einer Studie wurde bei Patienten mit gegenüber früheren Behandlungen resistentem multiplem Myelom die kombinierte Anwendung von Venetoclax mit Carfilzomib, einem wirksamen Therapeutikum, und Dexamethason, einem Kortisonderivat, das ebenfalls sehr wirksam in der Myelombehandlung ist, untersucht. Es wurden Ansprechraten von bis zu %87 erreicht. Da Venetoclax (Venclyxto) auch in unserem Land verfügbar ist, fällt es als idealer Wirkstoff für Patienten mit multiplem Myelom bei Behandlungsresistenz auf.

Bei Patienten mit therapieresistentem multiplem Myelom wurden außerdem die Studien Keynote 183 und 185 vorgestellt. Sie zeigten ein verlängertes Überleben und milde Nebenwirkungsprofile durch die Ergänzung der Standardbehandlung um das Immuntherapeutikum Pembrolizumab. Für die Anwendung der Immuntherapie beim multiplen Myelom sind jedoch weiterhin aussagekräftige Studien erforderlich.

Einer der entdeckten, zur unkontrollierten Vermehrung von Blutzellen führenden Krebssignalwegeist der von einem Protein namens Bruton-Kinase abhängige Signalweg unkontrollierter Zellvermehrung. Das oral eingenommene Medikament Ibrutinib hemmt diesen Tumorsignalweg, also die Bruton-Kinase, und wird in der Krebsbehandlung eingesetzt. Die Waldenström-Makroglobulinämie ist ebenfalls eine seltene, potenziell tödliche Erkrankung mit unkontrollierter Vermehrung von Proteinen hohen Molekulargewichts, insbesondere Immnuglobulin M. Während anfangs nur Chemotherapien mit starken Nebenwirkungen eingesetzt wurden, erzielte man in den letzten Jahren mit dem zielgerichteten Molekül Rituximab, das gegen B-Zell-stämmige, als CD 20 bezeichnete Lymphozyten wirksam ist, erfolgreiche Behandlungsergebnisse. INNOVATE verglich die gemeinsame Anwendung von Rituximab und Ibrutinib mit der alleinigen Standardbehandlung Rituximab. Bei Waldenström-Patienten wurden durch die Kombination äußerst erfolgreiche Ansprechraten von %92 erzielt, und beim progressionsfreien Überleben über 30 Monate wurden mit %80 gegenüber %22 äußerst unterschiedliche Ergebnisse festgestellt. Allerdings traten bei Patienten unter dieser Kombination häufiger Nebenwirkungen auf als bei Patienten mit Rituximab allein (%43 gegenüber %33).

Zusammenfassend behalten hämatologische Krebserkrankungen durch aussagekräftige Studien zur Immuntherapie und zu zielgerichteten Molekülen ihren Vorteil, anderen soliden Organkrebsarten bei neuen Behandlungsstrategien einige Schritte voraus zu sein. Damit bleibt die Chance auf weniger Nebenwirkungen und zugleich wirksamere Behandlungsmethoden bestehen.