السرطانات الموروثة مفتاح جديد للعلاجات الذكية – أي أدوية لأي متلازمة؟

متلازمات السرطان الموروث، الطفرات الوراثية بسببها تزيد الاستعداد لأنواع معينة من السرطان. ومع ذلك، لا تحدد متلازمات السرطان الموروث خطر المرض فقط، بل تبين أيضًا الأدوية الموجهة التي قد تكون فعالة. تقدم العلاجات المستهدفة الخاصة بالطفرات خيارات أنجح وأكثر تخصيصًا للمرضى.

في هذا الموضوع الحديث، في مارس 2023، Genes نشرت المجلة دراسة لافتة بعنوان «العلاجات الجهازية المخصصة في متلازمات السرطان الموروث». 

ملخص الدراسة:

• طفرة BRCA1 لدى النساء الحاملات لها، خطر سرطان الثدي %55-72 والمبيض %39-44. وقد تطيل مثبطات PARP في سرطانات BRCA الطافرة البقاء إلى 7-19 شهرًا .
• في متلازمة Lynch خطر سرطان القولون %30-73 وبطانة الرحم %30-51. ويحقق بيمبروليزوماب لدى ذوي متلازمة Lynch وMSI-H معدل استجابة يفوق %50 .
• في متلازمة VHL يقدم علاج بيلزوتيفان معدل تقلص ورمي %50 .
• مع طفرة RET في سرطان الدرق النخاعي، يبلغ لسيلبيركاتينيب معدل الاستجابة %69.

مع العلاجات المخصصة، يمكن تحقيق فعالية وبقاء أطول لمرضى السرطان الموروث!

أهمية العلاجات المخصصة في السرطانات الموروثة

يمثل صعود الطب المخصص في علاج السرطان ثورة كبيرة خصوصًا من حيث متلازمات السرطان الموروث . وهي أمراض تتصف بتسبب طفرات موروثة في جينات محددة بالاستعداد للسرطان. وقد أدى تطوير علاجات جهازية موجهة للأورام الناجمة عن هذه التغيرات إلى زيادة معدلات البقاء وتحسين الاستجابة بدرجة كبيرة.

سنفحص في المقال أحدث العلاجات الجهازية المخصصة الفعالة المستخدمة في هذه المتلازمات، ونؤكد أهميتها في ضوء البيانات العلمية.

1. سرطانات BRCA وPALB2: مثبطات PARP

تزيد الطفرات الموروثة في BRCA1 وBRCA2 وPALB2 الاستعداد لسرطانات كثيرة، كالثدي والمبيض والبنكرياس والبروستاتا. ولأنها تؤدي دورًا حاسمًا في إصلاح DNA، يختل لدى حاملي طفراتها إصلاح إعادة التركيب المتماثل (HRR). وهنا تدخل مثبطات PARP .

• أولاباريب وتالازوباريب وروكاباريب ونيراباريبحصلت على موافقة FDA وEMA لمرضى طفرات BRCA، وأظهرت فعالية خصوصًا في سرطان الثدي والمبيض.

• أولاباريب (Lynparza) ثبت أنه يطيل وسيط البقاء في سرطان الثدي النقيلي حتى 7 أشهر، ويقدم في سرطان المبيض الحساس للبلاتين ميزة مهمة للبقاء دون تقدم (PFS) تبلغ 19 شهرًا.

وبينما أصبحت هذه العلاجات قياسية للمرضى الحاملين لطفرة BRCA، ومع توسيع لوحة جينات HRR لتشمل ATM, CHEK2 وغيرهما من جينات إصلاح DNA، تُبحث استطبابات جديدة أيضًا للمرضى الحاملين لطفرات فيها.

2. متلازمة Lynch والعلاجات المضبوطة مناعيًا

تنجم متلازمة Lynch عن طفرات نظام إصلاح عدم تطابق DNA (MMR)، وتزيد خطر سرطانات القولون والمستقيم وبطانة الرحم والجهاز الهضمي الأخرى. وتوجد في أورام هؤلاء درجة عالية من عدم استقرار السواتل المجهرية (MSI-H) وبيئة ورمية دقيقة مولدة للمناعة .

• مثل بيمبروليزوماب ونيفولوماب، العلاجات المناعية المضادة لـ PD-1اعتمدتها FDA، خصوصًا للسرطانات المتقدمة المرتبطة بمتلازمة Lynch وMSI-H.

• أظهرت الدراسات أن بيمبروليزوماب يرفع معدل الاستجابة الورمية لدى مرضى Lynch فوق %50، ويحقق لدى بعضهم استجابة كاملة (TY) .

في الدراسات الحديثة، أُظهر إمكان القضاء تمامًا على سرطانات المستقيم المتقدمة موضعيًا المرتبطة بـ Lynch بالعلاج المناعي وحده دون جراحة أو إشعاع. وهذا يفتح الباب لاستراتيجية «حافظة للعضو» لا تتطلب الجراحة.

3. متلازمة Von Hippel-Lindau (VHL) ومثبطات HIF-2α

تزيد متلازمة Von Hippel-Lindau خطر أورام مثل سرطان الخلايا الكلوية (RCC) وورم القواتم والأورام الأرومية الوعائية لدى حاملي طفرة VHL. ويشكل نمو الورم المرتبط بنقص الأكسجة آليتها الأساسية. مثبطات HIF-2αتظهر فعالية في سرطانات VHL باستهداف مسار إشارات نقص الأكسجة.

• المعتمد من FDA بيلزوتيفانحقق استجابة موضوعية أكثر من %50 بتقليص الأورام لدى مرضى RCC ذوي متلازمة VHL.

• تشير الأبحاث السريرية إلى احتمال دخول هذه الأدوية الحديثة ضمن الخيارات القياسية لـ RCC النقيلي مستقبلًا أيضًا.

4. سرطانات طفرة RET ومثبطاته الانتقائية

قد تسبب طفرات RET متلازمة الأورام الصماوية المتعددة النوع 2 (MEN2)، فتؤدي إلى سرطان الدرق النخاعي وورم القواتم. مثبطات RET الانتقائيةتقدم خيارات فعالة في هذه السرطانات.

• سيلبيركاتينيب و برالسيتينيباعتمدتهما FDA وEMA خصوصًا لمرضى سرطان الدرق النخاعي المتقدم ذي طفرة RET.

• في التجارب السريرية، معدلات استجابة موضوعية حتى %69 تحققت، وسُجلت إطالة واضحة للبقاء.

النتيجة: مستقبل الاختبار الوراثي والطب المخصص

متلازمات السرطان الموروث، الاختبارات الوراثية مع إدراجها في الممارسة السريرية الروتينية، بات تحديدها أبكر وإدارتها أكثر فعالية بالعلاجات الجهازية الموجهة والمخصصة. وتزايد إتاحة التحليلات الجينومية للمرضى يمهد لمناهج علاج جديدة وأنجح.

يُتوقع مستقبلًا، بدل الاعتماد على الطفرات الجينية وحدها، استخدام التحليلات متعددة الأوميكس التي تفحص بيولوجيا الورم الجزيئية بعمق أكبر، لتصبح الخطط المخصصة أدق. وبذلك يمكن تقديم خيارات أكثر فعالية وبآثار جانبية أقل لمرضى أكثر.