EGFR ekzon 20 ağciyər xərçəngi: birinci xəttdə sunvozertinib kimyaterapiyanı geridə qoydu

EGFR ekzon 20 insersiyalı ağciyər xərçəngində birinci xətt dəyişirmi?

EGFR ekzon 20 insersiyası: klassik EGFR mutasiyalarından fərqli çətinlik

EGFR ekzon 20 insersiya mutasiyaları EGFR mutasiyalı KHDAK-nın daha az rast gəlinən, lakin klinik baxımdan çox çətin alt qrupudur. Bu mutasiyalar EGFR geninin ekzon 20 bölgəsinə əlavə olunan kiçik genetik parçalarla yaranır. Ortaya çıxan struktur dəyişikliyi klassik EGFR inhibitorlarının bağlanmasını çətinləşdirir. Buna görə ekzon 19 delesiyası və ya L858R kimi klassik EGFR mutasiyalarında çox effektiv olan köhnə nəsil EGFR TKI-lər ekzon 20 insersiyalarında adətən kifayət qədər effektivlik göstərmir.

Bu xəstə qrupu tarixən kimyaterapiya ilə müalicə olunub. Son illərdə amivantamab kimi EGFR/MET hədəfli anticisimlər və sunvozertinib kimi daha seçici oral EGFR ekzon 20 inhibitorları bu boşluğu doldurmağa başlayıb. Sunvozertinib 2025-ci ilin iyulunda ABŞ FDA-dan platin əsaslı kimyaterapiyadan sonra proqressiya göstərmiş EGFR ekzon 20 insersiyalı metastatik KHDAK üçün sürətləndirilmiş təsdiq almışdı. WU-KONG28 isə bu dərmanı daha erkən, yəni birinci xəttdə sınaqdan keçirir.

Birinci xəttdə oral hədəfli müalicə platin-pemetreksed kimyaterapiyasına qarşı

WU-KONG28 müalicə almamış, irəliləmiş EGFR ekzon 20 insersiyalı KHDAK xəstələrində aparılan randomizə olunmuş, çoxmillətli, açıq etiketli faza 3 tədqiqatıdır. Tədqiqata yerli irəliləmiş və ya metastatik, qeyri-skvamoz KHDAK diaqnozlu, EGFR ekzon 20 insersiya mutasiyası daşıyan və irəliləmiş xəstəlik üçün əvvəllər sistemik müalicə almamış xəstələr daxil edildi.

Xəstələr 1:1 nisbətində iki qrupa randomizə olundu. Sunvozertinib qrupunda xəstələr 300 mg oral, gündə bir dəfə sunvozertinib aldılar. Nəzarət qrupunda isə karboplatin + pemetreksed kimyaterapiyası verildi; uyğun xəstələrdə pemetreksed ilə saxlayıcı müalicə davam etdi. Kimyaterapiya qrupunda xəstəlik proqressiyası BICR ilə təsdiqləndikdə sunvozertinibə keçidə icazə verildi.

PFS: 10,3 aya qarşı 7,5 ay

WU-KONG28-in ilkin sonlanım nöqtəsi qarşılandı. BICR qiymətləndirməsinə görə median proqressiyasız sağqalım sunvozertinib qrupunda 10,3 ay, kimyaterapiya qrupunda 7,5 ay idi. Hazard ratio 0,65, 95% etibar intervalı 0,50–0,85 və P dəyəri 0,0008 olaraq bildirildi.

Bu nəticə sunvozertinibin kimyaterapiyaya görə xəstəliyin irəliləməsi və ya ölüm riskini təxminən 35% nisbi olaraq azaltdığını göstərir. 12 aylıq PFS göstəricisi sunvozertinib ilə %46,1, kimyaterapiya ilə %26,7; 18 aylıq PFS göstəricisi isə müvafiq olaraq %33,2 və %17,1 idi.

Cavab göstəricisi demək olar ki, ikiqatdır: 58,9%-ə qarşı 31,1%

Sunvozertinib yalnız xəstəliyin irəliləməsini ləngitmədi, şiş kiçilməsi göstəricisini də artırdı. Təsdiqlənmiş obyektiv cavab göstəricisi sunvozertinib qrupunda %58,9, kimyaterapiya qrupunda %31,1 idi. Cavab müddəti də sunvozertinibin lehinə idi: median cavab müddəti 11,2 ay, kimyaterapiya qrupunda isə 7,1 ay olaraq bildirildi.

PFS2 də sunvozertinibin lehinədir: ilkin seçim ardıcıllığı vacib ola bilər

WU-KONG28-də ikinci proqressiyasız sağqalım, yəni PFS2 də sunvozertinibin lehinə bildirildi. Median PFS2 sunvozertinib qrupunda 21,7 ay, kimyaterapiya qrupunda 15,5 ay idi; HR 0,70 və P dəyəri 0,0111 olaraq qeyd edildi.

EGFR sinfinin yan təsirləri və CPK artımı önə çıxır

Sunvozertinibin təhlükəsizlik profili əvvəlki tədqiqatlarla uyğun və ümumən idarəolunan kimi bildirildi. OncLive xülasəsinə görə preparatla bağlı grade 3 və ya daha yüksək müalicə əlaqəli arzuolunmaz hadisə göstəricisi sunvozertinib qrupunda %61 idi. Müalicənin dayandırılmasına səbəb olan arzuolunmaz hadisə göstəricisi %7,4 olaraq qeyd edildi və müalicə ilə əlaqəli ölümcül arzuolunmaz hadisə bildirilmədi.

Sunvozertinib üçün diqqət edilməli əsas yan təsirlər EGFR TKI sinfinə uyğun olaraq mədə-bağırsaq yan təsirləri, dəri səpgisi, selikli qişa təsirləri, göz toksikliyi və nadir hallarda interstisial ağciyər xəstəliyi/pnevmonit riskidir. CPK artımı da bu preparatla izlənməli laborator göstəricilər arasındadır.

PAPILLON-dan sonra yeni sual: anticisim + kimyaterapiya, yoxsa oral TKI?

EGFR ekzon 20 insersiyalı irəliləmiş KHDAK-da birinci xətt artıq yalnız kimyaterapiyadan ibarət deyil. PAPILLON tədqiqatı amivantamab + kimyaterapiyanın kimyaterapiyaya görə PFS-i əhəmiyyətli dərəcədə uzatdığını göstərmişdi. Bu tədqiqatla amivantamab + karboplatin/pemetreksed bir çox təlimatda və praktikada vacib birinci xətt seçiminə çevrildi.

WU-KONG28 isə fərqli yanaşma təqdim edir: venadaxili anticisim + kimyaterapiya kombinasiyası əvəzinə tək preparatla oral hədəfli müalicə. Bu iki yanaşma birbaşa müqayisə edilmədiyi üçün hansının daha yaxşı olduğunu demək düzgün deyil. Lakin klinik praktikada bu iki məlumat EGFR ekzon 20 insersiyalı xəstələrdə molekulyar hədəfli birinci xətt seçimlərinin artıq gücləndiyini göstərir.

Hədəfli müalicəni daha erkən istifadə etmək fikri güclənir

WU-KONG28-in ən mühüm klinik mesajı EGFR ekzon 20 insersiyalı irəliləmiş KHDAK-da hədəfli müalicənin artıq yalnız platindən sonrakı dövrlə məhdudlaşmaya biləcəyidir. Sunvozertinibin birinci xəttdə kimyaterapiyaya qarşı PFS və ORR üstünlüyü göstərməsi bu mutasiyanı daşıyan xəstələrdə müalicəyə molekulyar hədəfli yanaşma ilə başlamaq fikrini gücləndirir.

Lakin praktikada qərar bir neçə amildən asılı olacaq: ölkələr üzrə qeydiyyat və ödənişin qarşılanması vəziyyəti, amivantamab + kimyaterapiyaya çıxış, xəstənin venadaxili müalicəyə uyğunluğu, oral müalicə üstünlükləri, beyin metastazının mövcudluğu, ekzon 20 insersiya alt tipi, yan təsir profili və ümumi funksional vəziyyət.

Kimyaterapiyaya alternativ ağızdan hədəfli müalicə ümidi

EGFR ekzon 20 xəstələrində hədəfli müalicənin daha erkən istifadəsi güclənir

Birinci xəttdə sunvozertinibin həqiqi mövqeyi necə müəyyənləşəcək?

EGFR ekzon 20 insersiyalı ağciyər xərçəngində kimyaterapiyasız birinci xətt dövrü yaxınlaşır

WU-KONG28 tədqiqatı EGFR ekzon 20 insersiyalı irəliləmiş KHDAK-da birinci xətt sunvozertinibin platin-pemetreksed kimyaterapiyasına görə daha yaxşı xəstəlik nəzarəti təmin etdiyini göstərdi. Median PFS 10,3 aya qarşı 7,5 ay, HR 0,65 və P=0,0008 olaraq bildirildi. Obyektiv cavab göstəricisi də 58,9%-ə qarşı 31,1% ilə sunvozertinibin lehinə idi.

Bu nəticə illərlə kimyaterapiyadan asılı qalan EGFR ekzon 20 xəstə qrupunda hədəfli müalicənin artıq daha erkən istifadə oluna biləcəyini düşündürür. Xüsusilə ağızdan qəbul olunan tək preparatla hədəfli müalicə seçimi xəstə rahatlığı və müalicə praktikası baxımından vacib üstünlük təmin edə bilər.

Bununla yanaşı, ümumi sağqalım məlumatları hələ yetkin deyil və kimyaterapiya qrupundakı yüksək çarpaz keçid göstəricisi OS-in şərhini çətinləşdirəcək. Buna görə sunvozertinibin birinci xəttdə yekun mövqeyi yetkin sağqalım məlumatları, CNS nəticələri, rezistentlik biologiyası, amivantamab + kimyaterapiya ilə klinik mövqeləndirmə və ölkələr üzrə qeydiyyat/əlçatanlıq şərtləri ilə birlikdə aydınlaşacaq. Buna baxmayaraq, bu tədqiqat EGFR ekzon 20 insersiyalı ağciyər xərçəngində molekulyar hədəfli müalicənin gələcəyini əhəmiyyətli dərəcədə yaxınlaşdırır.