Beginnt bei HER2-positivem Brustkrebs die Ära der Impfung mit dendritischen Zellen?

Laut einer am 5. Dezember 2024 in JAMA Oncology veröffentlichten Studie zeichnet sich die intratumorale Verabreichung dendritischer Zellen (cDC1) bei frühem ERBB2-positivem Brustkrebs, früher als HER2-positiv bezeichnet, als sichere und wirksame Methode aus: Sie verstärkt die Immunantwort und fördert eine Tumorverkleinerung vor der Chemotherapie.

ERBB2-positiver Brustkrebs bleibt trotz wichtiger Fortschritte bei der Behandlung ein bedeutendes Forschungsgebiet. Anti-ERBB2-Antikörper wie Trastuzumab und Pertuzumab verbessern das Überleben. Für eine pathologische Komplettremission bleibt jedoch eine Chemotherapie erforderlich, die erhebliche Nebenwirkungsrisiken für die Patientinnen mit sich bringt. Immuntherapien der nächsten Generation werden erforscht, um sowohl die Wirksamkeit zu erhöhen als auch Nebenwirkungen zu verringern. Diese Phase-1-Studie am Moffitt Cancer Center in Tampa, Florida, untersuchte Sicherheit, Immunogenität und antitumorale Wirkung intratumoraler (IT) cDC1-Injektionen.

Studiendesign

Die nicht randomisierte Phase-1-Studie wurde 2021-2022 mit 12 Patientinnen durchgeführt. Eingeschlossen waren Personen mit frühem ERBB2-positivem Brustkrebs und einer Tumorgröße von 1 cm oder mehr.

Ein Impfstoff aus dendritischen Zellen ist eine Immuntherapie zur Stärkung der körpereigenen Abwehr gegen Krankheiten wie Krebs. Dabei werden dendritische Zellen mit Tumorantigenen der Patientin beladen und anschließend wieder in den Körper eingebracht. Zur Herstellung werden Vorläufer dendritischer Zellen aus dem Blut der Patientin gewonnen, im Labor mit geeigneten Antigenen zusammengebracht und aktiviert.

Behandlungsprotokoll:

• Verabreichung dendritischer Zellen: Über 6 Wochen wöchentliche intratumorale cDC1-Injektionen. Getestet wurden zwei Dosisstufen: 50 Millionen Zellen in Dosisstufe 1 und 100 Millionen Zellen in Dosisstufe 2.
• Antikörpertherapie: Ab dem ersten Tag wurden Trastuzumab und Pertuzumab alle 3 Wochen intravenös verabreicht.
• Chemotherapie und Operation: Nach einer 12-wöchigen Paclitaxel-Behandlung erhielten alle Patientinnen eine Lumpektomie oder Mastektomie.

Wesentliche Endpunkte:

• Primäre Ziele: Sicherheit und Immunantwort.
• Sekundäre Ziele: Tumoransprechen mittels Brust-MRT und verbliebene Tumorlast nach der Operation.

Ergebnisse

Sicherheit und Nebenwirkungen:

• Die intratumorale Gabe des Impfstoffs aus dendritischen Zellen wurde im Allgemeinen gut vertragen. Dosisabhängige Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet.
• Am häufigsten berichtete Nebenwirkungen:
• Schüttelfrost Grad 1-2 (50 Prozent)
• Müdigkeit (41,7 Prozent)
• Kopfschmerzen (33 Prozent)
• Reaktionen an der Injektionsstelle (33 Prozent)

Immunologische Wirkung:

• Dosisstufe 2:
• In der Tumormikroumgebung (TME) wurde eine stärkere Ansammlung adaptiver Immunzellen beobachtet: CD3-, CD4- und CD8-T-Zellen sowie B-Zellen, außerdem Gamma-Delta-T-Zellen und natürliche Killer-T-Zellen (NK-T-Zellen).

Tumoransprechen:

• Laut Brust-MRT:
• 9 objektive Remissionen: 6 partielle und 3 vollständige
• 3 Fälle einer stabilen Erkrankung
• Nach der Operation wurde bei 7 von 12 Patientinnen (58 Prozent) eine pathologische Komplettremission erreicht.
• Alle hormonrezeptornegativen Patientinnen (3 Personen) zeigten ein vollständiges Ansprechen.
• Bei 4 hormonrezeptorpositiven Patientinnen wurde ein vollständiges Ansprechen erreicht.

Was bedeutet eine pathologische Komplettremissionsrate von 58%?

Bei HER2-positivem Brustkrebs stellt die nach einer neoadjuvanten Therapie erreichte Rate pathologischer Komplettremissionen (pCR) von 58% sowohl im historischen Vergleich als auch im Licht heutiger Behandlungsansätze einen beachtlichen Erfolg dar. In der Literatur werden unter neoadjuvanten Kombinationen aus Trastuzumab und Chemotherapie meist pCR-Raten zwischen 30% und 50% berichtet. Beispielsweise erreichten sie durch die Ergänzung taxan- und anthrazyklinbasierter Chemotherapien um Trastuzumab Werte von 40-50%. Neuerungen wie die doppelte HER2-gerichtete Behandlung mit Trastuzumab und Pertuzumab haben die pCR-Raten inzwischen jedoch über 50% angehoben.

Ergebnisse und klinische Bedeutung

Die Studienergebnisse zeigen, dass intratumorale cDC1-Injektionen zusammen mit Anti-ERBB2-Antikörpern eine sichere und wirksame Behandlungsoption bieten. Besonders bei der hohen Dosis von 100 Millionen Zellen wurde eine ausgeprägte Infiltration der Tumormikroumgebung durch Immunzellen und eine deutliche Tumorregression vor der Chemotherapie beobachtet.

Zusammenfassend ist dieser Ansatz eine vielversprechende Immuntherapie, die den Bedarf an Chemotherapie und deren Nebenwirkungen verringern könnte. In Phase 2 sollen Wirksamkeit und Sicherheit in einer größeren Gruppe von 41 Patientinnen weiter untersucht werden.