Наступила ли эпоха вакцин из дендритных клеток при HER2-положительном раке молочной железы?

5 декабря 2024 года в JAMA Oncology опубликовано исследование, согласно которому введение дендритных клеток (cDC1) внутрь опухоли при раннем ERBB2-положительном (прежнее название — HER2) раке молочной железы выделяется как безопасный и эффективный подход: он усиливает иммунный ответ и способствует уменьшению опухоли до химиотерапии.

Несмотря на значительный прогресс лечения, ERBB2-положительный рак молочной железы остаётся важным направлением исследований. Хотя антитела против ERBB2, например трастузумаб и пертузумаб, улучшают выживаемость, необходимость химиотерапии для достижения полного патоморфологического ответа сопряжена с существенным риском побочных эффектов. Иммунотерапию нового поколения изучают для повышения эффективности и уменьшения побочных эффектов. В этом клиническом исследовании фазы 1, проведённом в онкологическом центре Moffitt в Тампе, Флорида, оценивали безопасность, иммуногенность и противоопухолевое действие внутриопухолевых (IT) инъекций cDC1.

Дизайн исследования

Нерандомизированное клиническое исследование фазы 1 проводилось в 2021-2022 годах с участием 12 пациенток. В него включали женщин с ранним ERBB2-положительным раком молочной железы и размером опухоли 1 cm или более.

Вакцина из дендритных клеток — вид иммунотерапии для усиления работы иммунной системы против таких заболеваний, как рак. Для её создания дендритные клетки нагружают полученными от пациента опухолевыми антигенами и возвращают в организм. Вакцину готовят после сбора предшественников дендритных клеток из крови пациента, соединения их с подходящими антигенами в лаборатории и активации.

Протокол лечения:

• Введение дендритных клеток: Еженедельные внутриопухолевые инъекции cDC1 в течение 6 недель. Проверены два уровня дозы: 50 миллионов клеток — уровень дозы 1, 100 миллионов клеток — уровень дозы 2.
• Терапия антителами: Трастузумаб и пертузумаб вводили внутривенно каждые 3 недели, начиная с первого дня.
• Химиотерапия и операция: После 12 недель лечения паклитакселом всем пациенткам провели лампэктомию или мастэктомию.

Основные конечные точки:

• Первичные цели: Безопасность и иммунный ответ.
• Вторичные цели: Ответ опухоли по данным МРТ молочной железы и остаточная опухолевая нагрузка после операции.

Результаты

Безопасность и побочные эффекты:

• Внутриопухолевое введение вакцины из дендритных клеток в целом переносилось хорошо. Дозозависимых побочных эффектов не наблюдали.
• Наиболее часто сообщалось о следующих побочных эффектах:
• Озноб степени 1-2 (50 процентов)
• Утомляемость (41,7 процента)
• Головная боль (33 процента)
• Реакции в месте инъекции (33 процента)

Иммунологическое действие:

• Уровень дозы 2:
• В опухолевом микроокружении (TME) отмечено повышенное накопление клеток адаптивного иммунитета — T-клеток CD3, CD4, CD8 и B-клеток, — а также гамма-дельта-T-клеток и натуральных киллерных T-клеток (NK).

Ответ опухоли:

• По данным МРТ молочной железы:
• 9 объективных ответов (6 частичных, 3 полных)
• 3 случая стабилизации заболевания
• После операции у 7 из 12 пациенток (58 процентов) полный патоморфологический ответ был достигнут.
• Все пациентки с отрицательным статусом гормональных рецепторов (3 пациентки) достигли полного ответа.
• Полный ответ получен у 4 пациенток с положительным статусом гормональных рецепторов.

Что означает частота полного патоморфологического ответа 58%?

У пациенток с HER2-положительным раком молочной железы после неоадъювантной терапии частота полного патоморфологического ответа (пПО) 58% представляет заметное достижение на фоне исторических данных и современных подходов к лечению. В литературе сообщается, что при неоадъювантных комбинациях трастузумаба с химиотерапией частота пПО обычно колебалась от 30% до 50%. Например, добавление трастузумаба к схемам на основе таксанов и антрациклинов доводило этот показатель до 40-50%. При этом новые подходы, включая двойную HER2-таргетную терапию, например сочетание трастузумаба и пертузумаба, позволили повысить частоту пПО выше 50%.

Выводы и клиническое значение

Результаты исследования показывают, что внутриопухолевые инъекции cDC1 в комбинации с антителами против ERBB2 представляют безопасный и эффективный вариант лечения. Особенно при высокой дозе — 100 миллионов клеток — отмечались выраженная инфильтрация опухолевого микроокружения иммунными клетками и значительное уменьшение опухоли до химиотерапии.

Таким образом, этот подход представляется перспективным методом иммунотерапии, который может уменьшить потребность в химиотерапии и ограничить побочные эффекты. На этапе фазы 2 исследования оценка эффективности и безопасности продолжится в более крупной группе — 41 пациентка.