Erblichkeit bei Lungenkrebs – wie häufig ist sie und wer ist stärker betroffen?

Lung Cancer veröffentlichte am 28. Juli 2024 die Ergebnisse der in Lateinamerika durchgeführten GERMLUNG-Studie. Demnach

• wurden bei Patienten, die Kriterien wie ein junges Alter, Lungenkrebs in der Familienanamnese und Nichtrauchen erfüllten und an einem Adenokarzinom der Lunge erkrankt waren, mit hoher Häufigkeit (21%) erbliche genetische Veränderungen nachgewiesen.
• Diese genetischen Veränderungen traten häufiger bei Männern auf und zeigten zudem die Tendenz, gemeinsam mit anderen genetischen Merkmalen vorzuliegen, gegen die eine Behandlung möglich ist.

Die Bedeutung erblicher Faktoren bei Lungenkrebs

Lungenkrebs ist weltweit bei beiden Geschlechtern die häufigste krebsbedingte Todesursache. In den kommenden zehn Jahren wird mit einem Anstieg der dadurch verursachten Todesfälle gerechnet. Dies lässt sich teilweise durch die Diagnose in fortgeschrittenen Stadien und den eingeschränkten Zugang zu neuen Behandlungen erklären.

In den letzten Jahren wurde die Rolle erblicher Faktoren bei Lungenkrebs zunehmend besser verstanden. Darauf weisen insbesondere Erkrankungen bei jung diagnostizierten Patienten und Nichtrauchern sowie die zunehmende Häufigkeit therapeutisch adressierbarer genomischer Veränderungen (HGD) hin. Deshalb ist die Erkennung erblicher Veranlagungen für die Risikobewertung, Früherkennung und Auswahl von Behandlungsmöglichkeiten bei Lungenkrebspatienten und ihren nahen Angehörigen von großer Bedeutung.

Bei allen Krebsarten kann die Häufigkeit von PGV zwischen 0,3% und 14,9% liegen. Die Anteile variieren je nach ethnischer Herkunft, Krebsstadium und den für eine Untersuchung festgelegten Kriterien. Die meisten Studien konzentrierten sich auf bereits bekannte Gene für eine Krebsveranlagung, insbesondere Tumorsuppressorgene.

Zwei wichtige familiäre Syndrome, die zu erblichem Lungenkrebs beitragen, weisen pathogene oder wahrscheinlich pathogene PGV in TP53 und EGFR T790M auf. In jüngerer Zeit wurden jedoch weitere PGV in Genen für die DNA-Schadensreparatur (DDR) wie ATM, BRCA1, BRCA2 und CHEK2 entdeckt. Darüber hinaus sind nahezu 95% der nachgewiesenen PGV für die Festlegung von Behandlungsmethoden nutzbar und beeinflussen die Therapieauswahl unmittelbar.

Dennoch bleibt unklar, bei wem bei Lungenkrebs genetische Keimbahntests durchgeführt werden sollten. Neuere Erkenntnisse besagen, dass bei allen Lungenkrebspatienten geprüft werden sollte, ob sie für einen Gentest infrage kommen. Leider sind diagnostische genomische Verfahren und genetische Beratung in Regionen mit begrenzten Ressourcen für viele Menschen nicht zugänglich.

Bei Lungenkrebspatienten nachgewiesene PGV können mit bestimmten klinischen und pathologischen Merkmalen zusammenhängen und wichtige Hinweise für Gentests liefern. Beispielsweise treten diese genetischen Veränderungen häufiger bei Menschen mit Krebs in der Familienanamnese und einer Diagnose in jungem Alter (50 Jahre oder jünger) auf. Sie können außerdem bei Adenokarzinomen der Lunge und bei Nichtrauchern ausgeprägter sein. Diese Merkmale können eine genauere Untersuchung von Menschen mit einer Lungenkrebsveranlagung ermöglichen und dazu beitragen, Behandlung und Nachsorge individuell zu planen.

Die GERMLUNG-Studie

Die GERMLUNG-Studie wurde angesichts der Notwendigkeit gestartet, PGV mit einer Veranlagung für Lungenkrebs zu erkennen. Sie soll anhand praktischer Kriterien für eine genetische Abklärung die Häufigkeit von PGV bei Patienten mit einem Adenokarzinom der Lunge ermitteln. Der Bericht dokumentiert die ersten 201 genetisch getesteten Patienten und liefert wichtige Informationen über die PGV-Häufigkeit und ihre möglichen klinischen Folgen.

In einer Querschnitts-Kohortenstudie wurde die PGV-Häufigkeit bei Patienten mit einem Adenokarzinom der Lunge untersucht, die Krebs in der Familienanamnese hatten, jung diagnostiziert worden waren, wenig oder nie geraucht hatten oder HGD aufwiesen. Dafür erfolgte mit dem Sophia Hereditary Cancer Solution panel F eine genetische Sequenzierung von 144 Genen für eine Krebsveranlagung. Als pathogen oder wahrscheinlich pathogen eingestufte Varianten wurden für die weiterführende Analyse ausgewählt.

Ergebnisse

• In dieser Studie wurden bei einem Anteil der 201 Patienten von 21,4%, also bei 43 Patienten, pathogene oder wahrscheinlich pathogene PGV nachgewiesen.
• Von diesen Varianten fanden sich 64,5% in Genen für die DNA-Schadensreparatur, während 86,1% klinisch therapeutisch adressierbar waren.
• Die häufigsten PGV fanden sich im ATM-Gen mit einem Anteil von 9,3% sowie in TP53, BRCA2 und CHEK2 mit jeweils 6,9%.
• Außerdem wurden diese genetischen Veränderungen häufiger bei Männern nachgewiesen; ihre Wahrscheinlichkeit war bei Männern gegenüber Frauen etwa 2,5-mal so hoch. Darüber hinaus traten die Veränderungen tendenziell gemeinsam mit anderen therapeutisch adressierbaren genetischen Merkmalen auf. Das bedeutet, dass Patienten mit einer solchen Veränderung möglicherweise ein größeres Potenzial für ein Therapieansprechen haben.

Zusammenfassend wurde anhand der Auswahlkriterien der Forschenden in dieser Studie eine hohe PGV-Häufigkeit festgestellt. Dies wird als wirksame Strategie betrachtet, um Kandidaten für genomische Keimbahntests, mögliche Screeningstrategien für nahe Angehörige und personalisierte Behandlungsmethoden zu ermitteln.