Akciğer Kanserinde Kalıtsallık – Ne Kadar Yaygın ve Kimlerde Daha Fazla?

Lung Cancer dergisinde 28 Temmuz 2024'te yayımlanan ve Latin Amerika'da gerçekleştirilen GERMLUNG çalışması sonuçlarına göre,

• Genç yaş, ailede akciğer kanseri öyküsü ve sigara içmeme gibi kriterlere sahip akciğer adenokanserli hastalarda, yüksek oranda (%21) kalıtsal genetik değişimler tespit edildi.
• Bu genetik değişikliklerin, genellikle erkeklerde daha sık görülme ve aynı zamanda tedavi edilebilecek diğer genetik özelliklerle birlikte ortaya çıkma eğiliminde olduğu bulundu.

Akciğer Kanserinde Kalıtsallığın Önemi

Akciğer kanseri, dünya genelinde her iki cinsiyet için de kansere bağlı yaşam kayıplarının ilk nedenidir ve önümüzdeki on yılda bu hastalığa bağlı yaşam kaybı sayısının artması beklenmektedir. İleri evrede teşhis ve yeni tedavilere kısıtlı erişimi nedeniyle bu durum kısmen izah edilebilir.

Son yıllarda, akciğer kanserlerinde kalıtsal faktörlerin rolü daha fazla anlaşılmaya başlanmıştır. Özellikle genç yaşta teşhis edilen hastalar, sigara içmeyenlerde görülen kanser vakaları ve tedaviye yönelik hedeflenebilir genomik değişikliklerin (HGD) artan sıklığı, bu durumu göstermektedir. Bu sebeplerden dolayı, kalıtsal yatkınlıkların belirlenmesi, akciğer kanseri hastaları ve onların yakın akrabaları için risk değerlendirmesi yapılmasında, erken teşhis konulmasında ve tedavi seçeneklerinin belirlenmesinde büyük önem taşımaktadır.

Tüm kanserler için PGV'lerin görülme sıklığı %0.3 ile %14.9 arasında değişebilir. Bu oranlar, kişinin etnik kökeni, kanserin evresi ve araştırma için belirlenen ölçütler gibi faktörlere göre farklılık gösterebilir. Çoğu çalışma, kansere yatkınlık gösteren ve özellikle tümörü baskılayan genleri içeren, daha önce tanımlanmış genlere yoğunlaşmıştır.

Kalıtsal akciğer kanserine katkıda bulunan iki önemli ailevi sendrom, TP53 ve EGFR T790M genlerindeki patojenik veya muhtemel PGV içerir. Ancak, son zamanlarda ATM, BRCA1, BRCA2 ve CHEK2 gibi DNA hasar onarımı (DDR) genlerinde ek PGV'ler keşfedilmiştir. Ayrıca, tanımlanan PGV'lerin neredeyse %95'i, tedavi yöntemlerinin belirlenmesinde kullanılabilir durumda olup, tedavi seçimini doğrudan etkiler.

Buna rağmen, akciğer kanseri için germ hattı genetik testlerinin kimlere yapılması gerektiği konusunda belirsizlikler sürmektedir. Son bulgular, tüm akciğer kanseri hastalarının genetik test için uygunluklarının değerlendirilmesi gerektiğini belirtmektedir. Ancak, ne yazık ki tanısal genomik araçlar ve genetik danışmanlık hizmetleri, kaynakların sınırlı olduğu yerlerde çoğu kişi için ulaşılabilir değildir.

Akciğer kanseri hastalarında bulunan PGV'ler, belirli klinik ve patolojik özelliklerle ilişkilendirilebilir ve genetik testler için önemli bilgiler sağlayabilir. Örneğin, ailede kanser öyküsü olan ve genç yaşta (50 yaş ve altı) kanser teşhisi alan bireylerde bu tür genetik değişiklikler daha sık görülür. Ayrıca, adenokarsinom türü akciğer kanserinde ve sigara içmeyen bireylerde bu genetik değişiklikler daha belirgin olabilir. Bu özellikler, akciğer kanserine yatkınlık gösteren bireylerin daha detaylı incelenmesini sağlayarak, tedavi ve izleme planlarının kişiselleştirilmesine yardımcı olabilir.

GERMLUNG Çalışması

Akciğer kanserine yatkınlık gösteren PGV'lerin belirlenmesi ihtiyacı göz önünde bulundurularak GERMLUNG çalışması başlatıldı. Bu çalışmanın amacı, akciğer adenokarsinomlu hastalarda PGV'lerin yaygınlığını tespit etmek için pratik genetik değerlendirme kriterleri kullanmaktır. Rapor, genetik test uygulanan ilk 201 hastanın kaydını tutarak PGV sıklığı ve bunun potansiyel klinik sonuçları hakkında önemli bilgiler sunmaktadır.

Bir kesitsel kohort çalışması gerçekleştirilerek, akciğer kanseri olan ve ailede kanser öyküsü bulunan, genç yaşta teşhis edilmiş, az ya da hiç sigara içmeyen veya HGD taşıyan akciğer adenokarsinomlu hastaların PGV oranları incelenmiştir. Bu amaçla, Sophia Hereditary Cancer Solution panel F kullanılarak, 144 kanser yatkınlık genini içeren genetik dizileme yapılmıştır. Patojen veya muhtemel patojen olarak sınıflandırılan varyantlar, daha detaylı analiz için seçilmiştir.

Sonuçlar

• Bu çalışmada 201 hastanın %21.4'ünde, yani 43 hastada, patojenik veya muhtemel PGV tespit edilmiştir.
• Bu varyantların %64.5'i DNA hasar onarım genlerinde bulunurken, %86.1'i klinik olarak hedef alınabilir özellikte saptanmıştır.
• En sık rastlanan PGV'ler, ATM geninde %9.3, TP53, BRCA2 ve CHEK2 genlerinde ise her birinde %6.9 oranında bulunmuştur.
• Ayrıca, bu genetik değişikliklerin erkeklerde daha sık görüldüğü tespit edilmiştir; erkeklerde bu durumun görülme olasılığı kadınlara göre yaklaşık 2.5 kat daha fazladır. Bunun yanı sıra, bu genetik değişikliklerin tedavi edilebilir diğer genetik özelliklerle birlikte bulunma eğilimi olduğu da görülmüştür, yani bu tür bir değişikliğe sahip hastaların tedaviye yanıt verme potansiyeli daha yüksek olabilir.

Sonuç olarak bu çalışmada, araştırmacıların seçim kriterlerine dayanarak yüksek PGV sıklığı tespit edilmiştir. Bu durum, germ hattı genomik testi adaylarını belirleme, yakın akrabalarda potansiyel tarama stratejileri ve kişiselleştirilmiş tedavi yöntemleri için etkili bir strateji olarak değerlendirilmektedir.