Erfolg von Dabrafenib und Trametinib bei BRAF-positivem Lungenkrebs im Stadium 4

Bei nichtkleinzelligem Lungenkrebs im Stadium 4 wurden für die Untergruppe mit BRAF-V600E-Mutation erfolgreiche Ergebnisse der Kombination Dabrafenib und Trametinib auf der ESMO 2017 vorgestellt.

Früher erfolgte die Unterteilung nur anhand des mikroskopischen Aussehens der Krebszellen; heute werden ihre genetischen Eigenschaften (DNA-Mutationen) gesucht und bestimmt. Die Krebsmedizin wird also täglich präziser. Behandlungen, die diese krebsfördernden Mutationen gezielt angreifen, nennen wir zielgerichtete Medikamente . Zu den treibenden Mutationen bei Lungenkrebs gehören BRAF-Mutationen.

Die BRAF-V600E-Mutation, die häufigste Form der BRAF-Mutationen, findet sich in %1-2 aller Lungenadenokarzinome.

Was ist eine BRAF-Mutation?

BRAF ist ein menschliches Gen, das das Protein B-Raf kodiert. Dieses wirkt an der intrazellulären Signalübertragung für Wachstum mit (siehe Abbildung unten). Erstmals wurden 2002 bei bestimmten menschlichen Krebsarten fehlerhafte B-Raf-Proteine infolge von BRAF-Genmutationen entdeckt. Vemurafenib und Dabrafenib gegen solche Mutationen beim malignen Melanom, einem aggressiven Hautkrebs, hatten bereits eine FDA -Zulassung. Weitere Studien zeigten bestimmte Anteile von BRAF-Mutationen auch bei Darmkrebs, Schilddrüsenkrebs und nichtkleinzelligem Lungenkrebs.

Intrazelluläre Wachstumsmechanismenumfassen den Ras/Raf/MEK/ERK-Signalweg. Frühere Studien zeigten, dass seine Hemmung an mehreren Stellen wirksamer ist als an nur einer Stelle.

ESMO 2017zeigte in einer Phase-2-Studie, dass bei bisher unbehandeltem kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium 4 unter dem BRAF-Hemmer Dabrafenib und dem MEK-Hemmer Trametinib bei 4 Patienten in 3 Fällen ein vollständiges oder teilweises Ansprechen beziehungsweise stabile Erkrankung erreicht wurde. Die vorgestellte Phase-2-Studie gab bei BRAF-V600E-mutiertem metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkrebs 36 Patienten als Erstlinientherapie täglich 2-mal 150 mg Dabrafenib ( Tafinlar ) und täglich 1-mal 2 mg Trametinib ( Mekinist ) als Tabletten. Das mediane Alter betrug 67; %61 waren Frauen, %83 weiß und %72 Raucher.

Den Studienergebnissen zufolge:

• Bei einer medianen Beobachtungszeit von 16 Monaten sprachen %64 deutlich auf die Behandlung an; bei ansprechenden Patienten hielt dies im Median 10.4 Monate an. 
• Für alle Patienten betrug die mediane Krankheitskontrolldauer 10.9 Monate und die Krebs-Kontrollrate der Behandlung %75.
• Zwei Patienten mit metastasiertem Lungenkrebs sprachen vollständig auf die Kombination an; ihre Krankheitszeichen verschwanden radiologisch vollständig.
• Das mediane Gesamtüberleben betrug etwas mehr als 2 Jahre, nämlich 24.6 Monate.

Als schwere Nebenwirkungen unter Dabrafenib plus Trametinib wurden erhöhte Leberfunktionswerte (ALT und AST) ( %8-14), Fieber (%11) und verringertes Herzschlagvolumen (Ejektionsfraktion) (%8) berichtet.

Zusammenfassendschreiten zielgerichtete Lungenkrebstherapien in kleinen, aber beständigen Schritten voran. Einen weiteren wichtigen Schritt lieferte diese auf der ESMO 2017 vorgestellte Studie mit Ergebnissen zweier kombinierter zielgerichteter Medikamente bei BRAF-mutiertem Lungenkrebs. Durch bedeutende Fortschritte der modernen Medizin beginnt Chemotherapie bei Lungenkrebspatienten zielgerichteten Therapien und/oder Immuntherapien Platz zu machen.