FDA-Zulassung für Alectinib bei frühem ALK-positivem Lungenkrebs

Am 18. April 2024 hat die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA Alectinib (Alecensa, Genentech, Inc.) für die postoperative adjuvante Behandlung von Patienten mit ALK-positivem nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) zugelassen.

Lungenkrebs bleibt mit jährlich 2,5 Millionen Neuerkrankungen weltweit die häufigste Krebsart und die häufigste Ursache krebsbedingter Todesfälle. Inzwischen wissen wir jedoch eindeutig, dass Lungenkrebs keine einheitliche Erkrankung ist, sondern sich in verschiedene biologische Untertypen mit unterschiedlichen Behandlungsmöglichkeiten unterteilen lässt. Einer dieser Untertypen, das ALK-positive nichtkleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC), ist durch eine Umlagerung des Gens für die anaplastische Lymphomkinase (ALK) gekennzeichnet. Ungefähr 5% aller NSCLC sind ALK-positiv; betroffen sind häufig jüngere Menschen, die nicht rauchen.

Ein ALK-positives NSCLC im Frühstadium ist für die Therapieplanung besonders bedeutsam, weil sich der Tumor in diesem Stadium operativ vollständig entfernen lässt. Nach der Operation besteht jedoch weiterhin ein Rückfallrisiko. Dies erhöht die Bedeutung adjuvanter Therapien, also zusätzlicher Behandlungen zur Verhinderung eines Wiederauftretens.

Traditionell ist eine platinbasierte Chemotherapie die adjuvante Standardbehandlung in diesem Stadium. ALK-gerichtete Therapien wurden dagegen bislang vor allem in fortgeschrittenen Stadien, insbesondere im 4. Stadium, eingesetzt. Auf Grundlage entsprechender klinischer Studien hatte die FDA ALK-gerichtete Medikamente bisher nur für ALK-positive NSCLC in diesen fortgeschrittenen Stadien zugelassen. Bei fortgeschrittenem Krebs lässt sich die Wirksamkeit eines neuen Medikaments leichter nachweisen, weil Überlebensergebnisse früher vorliegen. Studien zu frühem Lungenkrebs, wie die am 10. April 2024 im NEJM veröffentlichte ALINA-Studie, benötigen dagegen längerfristige Ergebnisse, um die Wirkung zielgerichteter Medikamente zu beurteilen. Diese Untersuchungen zeigen, dass ALK-Inhibitoren wie Alectinib bei frühem NSCLC wirksam sein und bessere Ergebnisse als Chemotherapie erzielen können. Die Befunde deuten darauf hin, dass ALK-gerichtete Therapien die Behandlung frühen Lungenkrebses grundlegend verändern könnten.

Die klinische ALINA-Studie

Die folgende Darstellung zeigt das Design der weltweit durchgeführten, offenen, randomisierten Phase-3-Studie ALINA mit Patienten mit frühem ALK-positivem NSCLC:

• Teilnehmer: Eingeschlossen wurden Patienten mit vollständig operativ entferntem ALK-positivem NSCLC im Stadium IB mit Tumoren ≥4 cm sowie in den Stadien II oder IIIA.

• Behandlungsarme: Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 zufällig zwei Behandlungsarmen zugeteilt:

  • Orales Alectinib: Die Patienten erhielten 24 Monate lang zweimal täglich 600 mg Alectinib oral.

  • Intravenöse platinbasierte Chemotherapie: Die Patienten erhielten vier Zyklen intravenöser platinbasierter Chemotherapie im Abstand von jeweils 21 Tagen, also über 3 Monate.

• Primärer Endpunkt: Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben, das hierarchisch bei Patienten im Stadium II oder IIIA getestet wurde. Anschließend wurden die Ergebnisse auch für die gesamte Patientengruppe ausgewertet.

• Weitere Endpunkte:

  • Krankheitsfreies Überleben im zentralen Nervensystem (ZNS): Dieser Endpunkt erfasste, wie lange die Patienten ohne Wiederauftreten der Erkrankung im ZNS überlebten.

  • Gesamtüberleben: Erfasst wurde die gesamte Überlebensdauer der Patienten.

  • Sicherheit: Das Sicherheitsprofil und mögliche Nebenwirkungen der Behandlungen wurden eingehend untersucht.

Ergebnisse

• Teilnehmerzahl und Gruppen:

  • Insgesamt nahmen 257 Patienten an der Studie teil.
  • 130 wurden der Alectinib-Gruppe und 127 der Chemotherapiegruppe zugeteilt.

• Ergebnisse nach 2 Jahren Nachbeobachtung:

  • Bei Patienten mit NSCLC im Stadium II oder IIIA betrug nach 2 Jahren
    • der Anteil krankheitsfrei Überlebender in der Alectinib-Gruppe 93,8%,
    • in der Chemotherapiegruppe dagegen 63%.
  • Bezogen auf sämtliche Teilnehmer:
    • 93,6% in der Alectinib-Gruppe,
    • 63,7% in der Chemotherapiegruppe.

• Statistische Auswertung:

  • Die Hazard Ratio für einen Krankheitsrückfall oder Tod betrug:
    • Für Stadium II oder IIIA 0,24 (95%-Konfidenzintervall [CI], 0,13 - 0,45; P<0,001)
    • Für die gesamte Patientengruppe 0,24 (95% CI, 0,13 - 0,43; P<0,001).
  • Das bedeutet, dass die postoperative Anwendung von Alectinib bei frühem ALK-positivem Lungenkrebs im Vergleich zur Chemotherapie das Risiko für einen Krankheitsrückfall oder Tod um 76% verringerte.

• Überleben im zentralen Nervensystem (ZNS):

  • Alectinib bot gegenüber Chemotherapie einen klinisch bedeutsamen Vorteil beim krankheitsfreien Überleben im ZNS.
  • Das Risiko eines Krankheitsrückfalls im ZNS oder Todes sank um 78% (Hazard Ratio 0,22; 95% CI, 0,08 - 0,58).

• Gesamtüberleben und Sicherheit:

  • Die Daten zum Gesamtüberleben waren noch nicht ausgereift.
  • Während der Studie traten keine unerwarteten Sicherheitssignale auf.

Zusammenfassend bietet die Behandlung mit ALK-Inhibitoren bei ALK-positiven Patienten hohe krankheitsfreie Überlebensraten und das Potenzial, die Überlebensdauer insgesamt einschließlich des zentralen Nervensystems zu verlängern. Damit entsteht eine starke wissenschaftliche Grundlage, ALK-gerichtete Therapien als neuen Standard bei frühem Lungenkrebs anzuerkennen. Die Untersuchungen liefern vielversprechende Ergebnisse zur Rückfallverhinderung und Verbesserung der Lebensqualität.