Genetischer Mosaizismus im Embryo: eine unsichtbare Krebsgefahr?

Unser genetischer Code ist weniger einheitlich, als wir denken

Nach dem traditionellen Verständnis der Genetik besitzen alle Zellen unseres Körpers dieselbe DNA-Sequenz. Untersuchungen mit modernen Sequenzierungstechnologien zeigen jedoch seit einigen Jahren, dass diese Annahme unvollständig ist. Der menschliche Körper besteht aus genetisch leicht unterschiedlichen Zellgruppen, die während der Entwicklung und im Laufe der Zeit verschiedene Mutationen ansammeln. Diese biologische Mosaikstruktur wird als „genetischer Mosaizismus“ bezeichnet.

Bei jeder Zellteilung entstehen etwa 10 neue Mutationen . Jede Zelle eines Neugeborenen trägt im Durchschnitt mehr als 120 Mutationen . Die meisten sind harmlos, manche können jedoch im Laufe der Zeit die Grundlage schwerer Erkrankungen einschließlich Krebs bilden.

Was ist genetischer Mosaizismus?

Mutationen, die in der frühen Entwicklung eines Embryos entstehen, können sich auf die Gewebe verteilen, die aus dieser Zelle hervorgehen. Dadurch entstehen innerhalb desselben Organismus genetisch unterschiedliche Zellgruppen. Dies wird als „genetischer Mosaizismus“ bezeichnet. Wie ein Mosaik in der Kunst aus vielen unterschiedlichen kleinen Steinen ein Bild ergibt, bilden auch biologisch verschiedene Zellen ein gemeinsames Ganzes.

Nach Umwelt- und Erbfaktoren der 3. Mechanismus: Mosaizismus

Das häufigste Szenario der Krebsentstehung ist die fortschreitende Ansammlung von DNA-Veränderungen im Laufe des Lebens, die als somatische Mutationen bezeichnet werden. Sie entstehen durch Umwelteinflüsse wie Rauchen, Adipositas, Alkohol und bestimmte Virusinfektionen, etwa HPV, sowie durch Alterung und zellulären Stress. Bei manchen Menschen könnte dieser Prozess jedoch von Geburt an beschleunigt sein; dies hängt mit erblichen Mutationen (Keimbahnmutationen) zusammen. Erbliche Mutationen in Tumorsuppressorgenen wie BRCA1/2, TP53 und APC machen manche Menschen bereits früh im Leben anfälliger für Krebs.

In den letzten Jahren ist eine dritte Kategorie in den Vordergrund gerückt: Mosaikmutationen. Sie sind weder vollständig erblich, da sie nicht in allen Zellen vorkommen, noch klassische, erst später erworbene somatische Mutationen. Stattdessen entstehen sie in einer frühen Phase der Embryonalentwicklung und verteilen sich auf sämtliche Gewebe, die aus der betreffenden Zelle hervorgehen. So tragen manche Zellen eines Menschen die Mutation, andere hingegen nicht.

Mosaikmutationen sind insbesondere aus folgenden Gründen wichtig:

• Sie können klinisch unauffällig bleiben: Da die Mutation nur in einem Teil der Zellen vorkommt, können Krankheitszeichen spät auftreten oder die Diagnose erschwert sein.

• Sie sind durch Tests schwer nachzuweisen: Ist der Anteil der mutierten Zellen gering, beispielsweise <20%, erkennen herkömmliche Gentests die Veränderung möglicherweise nicht.

• Sie können sich wie erbliche Mutationen verhalten: Insbesondere gonadale Mosaikmutationen, die die Keimzellen betreffen, können an die nächste Generation weitergegeben werden und zu wiederholten Krebsfällen in einer Familie führen.

• Sie können Krebs verursachen: Liegt eine Mosaikmutation beispielsweise im TP53-Gen vor, können die tumorsuppressiven Funktionen in manchen Zellen ausfallen. Dadurch steigt das Risiko einer unkontrollierten Vermehrung dieser Zellen.

Deshalb gewinnt Mosaizismus als ein lange vernachlässigtes Konzept der genetischen Grundlagen von Krebs an Bedeutung, das heute Diagnostik und Risikoberechnung grundlegend beeinflussen könnte.

Was sagt die VAF (Variant Allele Frequency) aus?

Die VAF (Variantenallelfrequenz) gibt den Anteil der Zellen im untersuchten genetischen Material, etwa in Tumorgewebe oder Blut, an, die eine bestimmte Mutation tragen. Beträgt die VAF beispielsweise 10%, bedeutet dies, dass die Mutation in etwa 10% der Zellen dieses Gewebes vorkommt.

Genetischer Mosaizismus zeigt sich häufig durch  Variantenallelfrequenzen unter 50% :

• Heterozygote Keimbahnvariante: VAF ≈50%

• Mosaikmutation: VAF 5–40%. Mutationen mit niedriger VAF müssen daher sorgfältig analysiert werden. Varianten in nichtcodierenden Bereichen erfordern hinsichtlich ihrer biologischen Auswirkungen eine komplexere Interpretation.

Beispiele für Mosaizismus anhand verschiedener Szenarien

1. Beispiel: Der Gentest ist „negativ“, doch das klinische Bild spricht für eine erbliche Ursache

Szenario: Eine Person erkrankt in jungen Jahren an Brustkrebs . Es gibt keine ausgeprägte Familienanamnese, doch Alter und Tumortyp, beispielsweise triple-negativ, lassen ein erbliches Risiko vermuten. Im durchgeführten Multigenpanel wird einschließlich BRCA1/2 keine relevante Mutation gefunden.

Mögliche Erklärung: Dies könnte auf eine Mosaikmutation zurückgehen, die herkömmliche Gentests nicht erkennen.

• Ist die Mutation während der Embryonalentwicklung entstanden, kann sie nur in einem Teil der Zellen, beispielsweise im Brustgewebe, vorliegen. Da Gentests meist anhand von Blut durchgeführt werden, kann die Mutation dabei jedoch „unsichtbar“ bleiben.

• Insbesondere bei einer niedrigen variant allele frequency (VAF) , beispielsweise unter 10%, kann sie in herkömmlichen Tests übersehen werden.

• Wird bei diesen Patienten eine Mutation im Tumorgewebe, aber nicht im Blut nachgewiesen, oder werden verdächtige Mutationen mit niedriger VAF in der cfDNA (zirkulierende freie DNA – circulating free DNA) gefunden, könnte dies auf Mosaizismus hinweisen.

Klinisch wichtiger Punkt: Solche Patienten sollten trotz eines „negativen“ Gentestergebnisses als Risikopersonen eingestuft werden. Zudem kann eine erneute Beurteilung mit weiterführenden Methoden erforderlich sein, etwa ultratiefer Sequenzierung, Tumor-DNA-Analyse oder Untersuchung anderer Gewebeproben der betroffenen Person.

2. Beispiel: Ausgeprägte Familienanamnese und Brustkrebs, aber negativer Gentest

Frage: Eine Person ist in jungen Jahren an Brustkrebs erkrankt, und in ihrer Familie sind zahlreiche Krebsfälle aufgetreten. Das durchgeführte Multigenpanel zeigt jedoch keine relevante Mutation. Kommt in diesem Fall Mosaizismus infrage?

Antwort: Ja, Mosaizismus könnte hier eine mögliche Erklärung sein.

• Die betroffene Person könnte eine Keimbahnmutation als Mosaik tragen . Die Mutation liegt also in bestimmten Zelllinien vor, beispielsweise in der Brust oder der Keimbahn, wurde aber möglicherweise wegen einer sehr niedrigen VAF im peripheren Blut im Gentest nicht erkannt.

• Bei einem solchen „negativen Test trotz klinisch hohen Risikos“ kann Mosaizismus möglicherweise durch zusätzliche Tests an Epithelgewebe, beispielsweise Tumorgewebe, ultratiefe Sequenzierung oder cfDNA-Analyse nachgewiesen werden.

• Auch die begrenzte Aussagekraft des Testpanels, beispielsweise die fehlende Untersuchung epigenetischer Veränderungen, oder als „VUS“ eingestufte Varianten sollten berücksichtigt werden.

Fazit: In dieser Situation besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit für Mosaikmutationen in BRCA1/2, TP53 oder anderen Prädispositionsgenen; Mosaizismus könnte das klinische Bild erklären.

3. Beispiel: Eine Person trägt eine BRCA1-Mutation, aber es gibt keine Krebsfälle in der Familie

Frage: Ein Gentest weist eine BRCA1-Mutation nach, doch in der Familie sind keine Fälle von Brust- oder Eierstockkrebs bekannt. Ist diese Mutation erblich? Könnte Mosaizismus vorliegen?

Antwort: Ja, auch dies könnte auf Mosaizismus hinweisen.

• Die Mutation könnte de novo entstanden sein, also erst nach der Bildung der Zygote der betroffenen Person, und sowohl einen Teil der Keimbahnzellen als auch der somatischen Zellen betreffen.

• Alternativ könnte bei einem Elternteil ein gonadaler Mosaizismus vorliegen. In diesem Fall ist die Mutation im Blut der betroffenen Person nachweisbar, bei Blutuntersuchungen der Eltern jedoch nicht, weil sie bei einem Elternteil während der frühen Embryonalentwicklung ausschließlich in den Keimzellen entstanden ist.

• Liegt die VAF der Mutation unter dem für klassische Heterozygotie erwarteten Wert, beispielsweise bei 20–30%, steigt die Wahrscheinlichkeit eines somatischen Mosaizismus .

• Das Fehlen eines erkennbaren Erbgangs in der Familie könnte darauf hindeuten, dass die Mutation eher auf ein individuelles Mosaikereignis als auf ein familiäres Geschehen zurückgeht.

Fazit: Eine ohne Familienanamnese nachgewiesene BRCA1-Mutation kann zwar wie eine klassische erbliche Mutation erscheinen, aber auf ein Mosaikereignis oder eine De-novo-Mutation zurückgehen.

Zusammenfassung für die klinische Praxis:

Wie häufig ist Mosaizismus bei Krebs?

Studie mit niedriger berichteter Häufigkeit

In einer 2022 in der Zeitschrift Cancer Discovery veröffentlichten Studie untersuchten Wissenschaftler des Memorial Sloan Kettering Cancer Center mehr als 35.000 Krebspatienten mit dem FDA-zugelassenen umfangreichen Gentestpanel MSK-IMPACT. Nur bei 36 Patienten (0,1%) wurden pathologische Mosaikmutationen nachgewiesen, die in der Embryonalentwicklung entstanden waren. Zu den am häufigsten betroffenen Genen gehörten TP53 und RB1 . Die niedrige Rate deutet darauf hin, dass Mosaikmutationen selten sind oder die derzeitigen Tests sie nur eingeschränkt erkennen können.

Studie mit hoher berichteter Häufigkeit

Eine 2024 im International Journal of Colorectal Disease veröffentlichte systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse untersuchte die Häufigkeit und klinische Bedeutung des genetischen Mosaizismus bei kolorektalem Karzinom (KRK) und Polyposissyndromen. Durch eine umfassende Suche in PubMed, Scopus und Web of Science identifizierten die Forscher insgesamt 27 geeignete Studien und analysierten deren Daten.

Die Analyse umfasste insgesamt 2.272 Patienten; bei 108 wurde ein somatischer Mosaizismus nachgewiesen. Die Gesamthäufigkeit des Mosaizismus in dieser Erkrankungsgruppe wurde mit 8,79% berechnet (95%-Konfidenzintervall: 5,1%–14,7%). Die Ergebnisse zeigen, dass genetischer Mosaizismus in dieser Erkrankungsgruppe häufiger sein könnte als angenommen.

In Subgruppenanalysen fiel auf, dass Mosaizismus bei bestimmten Genen besonders häufig auftrat.

• APC : Die Mosaizismusrate betrug 13,43%,
• MLH1 : 2,75% und
• MSH2 : 9,69%.

Diese Raten lassen vermuten, dass die betreffenden Gene besonders mit Mosaikmutationen verbunden sein könnten.

Die Studie kam zu dem Schluss, dass somatischer Mosaizismus ein wichtiger Faktor für die genetische Vielfalt bei kolorektalem Karzinom und Polyposissyndromen ist und in der klinischen Praxis stärker berücksichtigt werden sollte. Insbesondere bei Patienten, die durch herkömmliche Keimbahntests keine Diagnose erhalten, könnte die Untersuchung auf Mosaizismus die diagnostischen und therapeutischen Abläufe unmittelbar beeinflussen. Daher wurde empfohlen, auch ein Mosaizismusscreening in genetische Testalgorithmen aufzunehmen.

Weitere Studien zur klinischen Bedeutung des Mosaizismus

1. TP53-Mosaikmutationen und beidseitiger Brustkrebs – chinesische Studie (2024)

In dieser im August 2024 in der Zeitschrift Breast Cancer Research and Treatment veröffentlichten Studie

wurden die Häufigkeit von TP53-Genmutationen und phänotypische Merkmale bei 420 chinesischen Brustkrebspatientinnen untersucht. Die Forscher argumentierten, dass bestehende Gentestkriterien manche Patientinnen ausschließen, und schlugen ein neues Kriterium vor: Patientinnen mit synchronem oder metachronem beidseitigem Brustkrebs sollten auf eine TP53 -Mutation untersucht werden.

Die Ergebnisse waren bemerkenswert:

• Bei 1,4% der Patientinnen wurde eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene TP53 -Keimbahnmutation nachgewiesen.

• TP53 -Mutationsträgerinnen erkrankten zu 33,3% in jungen Jahren (unter 30 Jahren) an Krebs.

• Bei 33,3% derselben Gruppe von Trägerinnen wurde beidseitiger Brustkrebs festgestellt.

• Stammbaumanalysen fanden diese Mutationen bei den Eltern nicht. Dies ließ vermuten, dass die Mutationen de novo entstanden oder mosaikartig verteilt sein könnten.

Die Forscher betonten, dass die Befunde nicht mit den bestehenden Gentestprotokollen übereinstimmten und die Testkriterien aktualisiert werden müssten .

2. Interpretation von TP53-Mutationen: Mosaizismus, klonale Hämatopoese und unklare Befunde (2023)

Eine 2024 im Journal of Genetic Counseling veröffentlichte Studie befasste sich mit der Interpretation von Ergebnissen der Next-Generation-Sequenzierung im Gen TP53 , die nicht zum klinischen Bild passten. Es handelt sich um eine Fallserie mit acht Patienten. Obwohl diese Varianten Bilder zeigten, die dem klassischen Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) ähnelten, stimmte bei den meisten Patienten weder die Familienanamnese noch die persönliche Krankengeschichte mit LFS überein.

Der Ursprung solcher TP53 -Varianten wurde wie folgt eingeordnet:

• Erbliche Mutationen mit geringer Penetranz

• Mosaikmutationen (die Mutation liegt in manchen Zellgruppen vor, in anderen nicht)

• Klonale Hämatopoese (CHIP) als Ursprung von Mutationen

Anhand von Fallbeispielen erläuterte die Studie die schwierige Interpretation solcher Befunde und die Notwendigkeit eines multidisziplinären Ansatzes + bioinformatischer Unterstützung . Außerdem wurde berichtet, dass in manchen Fällen VAF-Werte (Variant Allele Frequency) unter 50% zugunsten eines Mosaizismus interpretiert wurden.

3. Mosaikartige chromosomale Veränderungen und Krebsrisiko – Daten der UK Biobank (2023)

In dieser 2023 in Nature Genetics veröffentlichten umfangreichen Studie wurden aus der UK-Biobank-Datenbank Blutproben von etwa 500.000 Menschen untersucht. Ziel war es, Häufigkeit, Mutationsrate und Auswirkungen mosaikartiger chromosomaler Veränderungen (mCA) auf die zelluläre Selektion zu bestimmen. Dazu zählen Chromosomengewinne und -verluste sowie kopienzahlneutrale Verluste der Heterozygotie.

Wichtigste Ergebnisse:

• mCA weisen meist eine geringe Mutationsrate auf, verleihen jedoch einen mäßigen bis starken zellulären Selektionsvorteil (fitness effect) .

• Im Vergleich zu Einzelnukleotidveränderungen sind mCA 10-mal seltener, manche mCA können jedoch vorherrschend werden.

• Besonders auffällig: Verluste des X- und Y-Chromosoms treten gegenüber autosomalen mCA etwa 1000-mal häufiger auf.

• Manche mCA nehmen mit dem Alter mit gleichbleibender Geschwindigkeit zu, während sich andere je nach genetischer Veranlagung oder Umwelteinflüssen unterschiedlich schnell ausbreiten.

Die Studie vertritt die Auffassung, dass mCA bereits vor einer Krebserkrankung entstehen und biologische Marker sein könnten, die bei Krebsrisikoscores berücksichtigt werden sollten .

Konsequenzen für die klinische Praxis

• Diagnose: Bei Menschen mit „negativem“ Ergebnis in herkömmlichen Tests kann Mosaizismus vorliegen.

• Behandlung: BRCA2 - oder TP53 -Mosaikmutationen und solche in ähnlichen Genen können Entscheidungen über zielgerichtete Behandlungen beeinflussen.

• Früherkennung und Beratung: Auch Familienmitglieder dieser Personen können mit geringer Wahrscheinlichkeit Träger sein.

Kurzüberblick über die wichtigsten Informationen

• Genetischer Mosaizismus bedeutet, dass verschiedene Zellen eines Menschen eine unterschiedliche genetische Ausstattung besitzen.

• Bei jeder Zellteilung entstehen im Durchschnitt 10 Mutationen; jede Zelle eines Neugeborenen kann im Mittel mehr als 120 Mutationen tragen.

• Mosaikmutationen können während der Embryonalentwicklung entstehen, sich auf verschiedene Körpergewebe verteilen und in herkömmlichen Gentests übersehen werden.

• In einer von der AACR veröffentlichten Studie wurden bei 35.000 Krebspatienten nur 36 Mosaikmutationen (0,1%) nachgewiesen.

• Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2023 berichtete eine Mosaikmutationsrate von 8,79%; bei APC betrug die Rate 13,43%, bei MLH1 2,75% und bei MSH2 9,69%.

• TP53 -Mosaikmutationen wurden bei chinesischen Frauen mit beidseitigem Brustkrebs mit einer Häufigkeit von 1,4% nachgewiesen. Von diesen Patientinnen erkrankten 33,3% bereits vor dem 30. Lebensjahr an Krebs (Breast Cancer Res Treat, 2024).

• TP53 -Varianten können ihren Ursprung in klonaler Hämatopoese oder Mosaizismus haben und vom klinischen Bild abweichen (J Genet Couns, 2024).

• Eine Analyse von etwa 500.000 Menschen anhand der UK-Biobank-Daten berichtete, dass mosaikartige chromosomale Veränderungen mit dem Alter zunahmen und in bestimmten Fällen 1000-mal häufiger auftraten als autosomale mCA (Nature Genetics, 2023).

• Mosaikmutationen weisen meist eine Variantenallelfrequenz (VAF) von 5–40% auf und erfordern daher empfindliche Analyseverfahren und eine sorgfältige Interpretation.

• Mosaizismus kann insbesondere bei Menschen mit „negativem“ Gentest, aber hohem klinischem Risiko Entscheidungen über Diagnose, Behandlung und Früherkennung unmittelbar beeinflussen.

Abschließende Gedanken

Genetischer Mosaizismus läutet eine neue Ära der Krebsgenetik ein. Fälle, die mit herkömmlichen Methoden „negativ“ erscheinen, können dadurch erklärt werden. Deshalb lässt sich Mosaizismus bei Diagnostik, Behandlung und Risikobewertung heute nicht mehr außer Acht lassen.