موزاییسم ژنتیکی در رویان: تهدید پنهان سرطان؟

کد ژنتیکی ما آن‌قدر که تصور می‌کنیم یکپارچه نیست

دیدگاه معمول ژنتیک این است که تمام سلول‌های بدن ما توالی DNA یکسان دارند. اما پژوهش‌های سال‌های اخیر با فناوری‌های پیشرفتهٔ توالی‌یابی نسل جدید نشان می‌دهند این فرض کامل نیست. بدن انسان از گروه‌های سلولی تشکیل می‌شود که با انباشتن جهش‌های متفاوت در طول زمان و طی رشد، از نظر ژنتیکی اندکی با هم فرق دارند. این ساختار زیستی موزاییکی «موزاییسم ژنتیکی» نامیده می‌شود.

در هر تقسیم سلولی حدود 10 مورد جدید جهش ایجاد می‌شود. هر نوزاد در هر سلول خود به‌طور متوسط بیش از 120 جهش دارد. بیشتر جهش‌ها بی‌ضررند، اما برخی ممکن است به‌مرور زمینه‌ساز بیماری‌های جدی، از جمله سرطان، شوند.

موزاییسم ژنتیکی چیست؟

جهش‌های ایجادشده در مراحل ابتدایی رشد رویان ممکن است در بافت‌هایی پخش شوند که از همان سلول منشأ می‌گیرند. در نتیجه، در یک موجود زنده گروه‌های سلولی با تفاوت ژنتیکی پدید می‌آیند. این وضعیت «موزاییسم ژنتیکی» نام دارد. همان‌طور که تصاویر موزاییکی در هنر از کنار هم قرارگرفتن سنگ‌های کوچک متفاوت ساخته می‌شوند، در زیست‌شناسی نیز یک کل متشکل از سلول‌های متفاوت را نشان می‌دهند.

سازوکار 3 پس از عوامل محیطی و ارثی: موزاییسم

شایع‌ترین سناریو در پیدایش سرطان، انباشته‌شدن تدریجی تغییرات DNA در سلول‌ها طی زندگی است که جهش‌های سوماتیک نامیده می‌شوند. این جهش‌ها بر اثر عوامل محیطی، مانند سیگار، چاقی، الکل و برخی عفونت‌های ویروسی مانند HPV، و نیز سالمندی و استرس سلولی ایجاد می‌شوند. اما در برخی افراد این فرایند ممکن است از بدو تولد سریع‌تر باشد؛ این وضعیت با جهش‌های ارثی (ژرم‌لاین) ارتباط دارد. جهش‌های ارثی در ژن‌های سرکوبگر تومور مانند BRCA1/2، TP53 و APC برخی افراد را از سال‌های ابتدایی زندگی مستعد سرطان می‌کنند.

در سال‌های اخیر دستهٔ سومی نیز توجه را جلب کرده است: جهش‌های موزاییکی. این جهش‌ها نه کاملاً ارثی‌اند، زیرا در تمام سلول‌ها وجود ندارند، و نه جهش‌های سوماتیک معمول اکتسابیِ دیرتر هستند. بلکه در مرحله‌ای ابتدایی از رشد رویانی ایجاد می‌شوند و در تمام بافت‌های منشأگرفته از آن سلول پخش می‌گردند. در نتیجه، برخی سلول‌های فرد جهش دارند و برخی ندارند.

جهش‌های موزاییکی به‌ویژه از جنبه‌های زیر اهمیت دارند:

• ممکن است از نظر بالینی خاموش باشند: چون جهش فقط در برخی سلول‌هاست، علائم بیماری ممکن است دیر ظاهر شوند یا تشخیص دشوار شود.

• شناسایی با آزمایش دشوار است: اگر نسبت سلول‌های دارای جهش پایین باشد، برای مثال <%20، ممکن است آزمایش‌های ژنتیکی معمول این تغییر را شناسایی نکنند.

• ممکن است مانند عامل ارثی رفتار کند: به‌ویژه جهش‌های موزاییکی گنادی، مربوط به سلول‌های تولیدمثلی، می‌توانند به نسل‌های بعد منتقل شوند و موارد تکرارشوندهٔ سرطان در خانواده ایجاد کنند.

• ممکن است موجب سرطان شود: اگر جهش موزاییکی برای مثال در ژن TP53 باشد، عملکردهای سرکوبگر تومور ممکن است در برخی سلول‌ها غیرفعال شوند. این وضعیت خطر تکثیر کنترل‌نشدهٔ همان سلول‌ها را افزایش می‌دهد.

به همین دلیل، موزاییسم به‌عنوان مفهومی مطرح شده است که از نظر پایه‌های ژنتیکی سرطان مدت‌ها نادیده مانده، اما امروزه ممکن است تشخیص و محاسبهٔ خطر را از اساس تحت تأثیر قرار دهد.

VAF (فراوانی آلل واریانت) چه می‌گوید؟

VAF (فراوانی آلل واریانت) نسبت سلول‌های حامل جهش مشخص در مادهٔ ژنتیکی بررسی‌شده، مانند بافت تومور یا خون، را نشان می‌دهد. برای مثال اگر VAF برابر %10 باشد، یعنی این جهش در حدود %10 سلول‌های آن بافت وجود دارد.

موزاییسم ژنتیکی معمولاً با  فراوانی آلل واریانت کمتر از %50 ظاهر می‌شود:

• هتروزیگوت ژرم‌لاین: VAF ≈ %50

• جهش موزاییکی: VAF %5–40. بنابراین جهش‌های با VAF پایین باید با دقت تحلیل شوند. واریانت‌های نواحی غیرکدکننده از نظر اثر زیستی به تفسیر پیچیده‌تری نیاز دارند.

نمونه‌های موزاییسم در قالب سناریو

1. نمونه: آزمایش ژنتیکی «منفی» است، اما وضعیت بالینی عامل ارثی را مطرح می‌کند

سناریو: بیمار در سن پایین به سرطان پستان مبتلا می‌شود. سابقهٔ خانوادگی قوی ندارد، اما عواملی مانند سن و نوع تومور، برای مثال سه‌گانه‌منفی، خطر ارثی را مطرح می‌کنند. در پنل چندژنی انجام‌شده، جهش معناداری از جمله در BRCA1/2 پیدا نمی‌شود.

توضیح احتمالی: این وضعیت ممکن است ناشی از یک جهش موزاییکی باشد که آزمایش‌های ژنتیکی معمول آن را شناسایی نمی‌کنند.

• اگر جهش در دورهٔ رویانی ایجاد شده باشد، ممکن است فقط برخی سلول‌های فرد، مانند بافت پستان، جهش داشته باشند. اما چون آزمایش ژنتیکی معمولاً از خون انجام می‌شود، این جهش ممکن است هنگام آزمایش «دیده نشود».

• به‌ویژه اگر فراوانی آلل واریانت (VAF) پایین باشد، برای مثال کمتر از %10، ممکن است در آزمایش‌های معمول از دست برود.

• در این بیماران، شناسایی جهش در بافت تومور ولی نه در خون، یا جهش‌های مشکوک با VAF پایین در cfDNA (DNA آزاد در گردش - circulating free DNA)، ممکن است به موزاییسم اشاره کند.

نکتهٔ مهم بالینی: این نوع بیماران حتی با نتیجهٔ آزمایش ژنتیکی «منفی» باید در گروه پرخطر ارزیابی شوند. همچنین ممکن است ارزیابی مجدد با روش‌های پیشرفته، مانند توالی‌یابی فوق‌عمیق، تحلیل DNA تومور و نمونه‌گیری از بافت‌های دیگر فرد، لازم باشد.

2. نمونه: سابقهٔ خانوادگی قوی و سرطان پستان، اما آزمایش ژنتیکی منفی است

پرسش: بیمار در سن پایین به سرطان پستان مبتلا شده و در خانواده موارد متعدد سرطان وجود دارد. اما پنل چندژنی جهش معناداری نشان نمی‌دهد. آیا در این وضعیت باید به موزاییسم فکر کرد؟

پاسخ: بله، موزاییسم می‌تواند در اینجا توضیحی احتمالی باشد.

• ممکن است بیمار یک جهش ژرم‌لاین را به‌شکل موزاییکی حمل کند . یعنی جهش در برخی تبارهای سلولی، مانند پستان یا ردهٔ زایا، وجود دارد، اما چون VAF خون محیطی بسیار پایین است، ممکن است در آزمایش ژنتیکی شناسایی نشده باشد.

• در این وضعیت‌های «آزمایش منفی اما خطر بالینی بالا»، ممکن است با روش‌هایی مانند آزمایش اضافی از بافت‌های اپی‌تلیال، مانند بافت تومور, توالی‌یابی فوق‌عمیق یا تحلیل cfDNA بتوان موزاییسم را شناسایی کرد.

• همچنین ناکافی‌بودن پنل آزمایش، مانند بررسی‌نکردن تغییرات اپی‌ژنتیکی، یا واریانت‌های گزارش‌شده به‌عنوان «VUS» باید در نظر گرفته شوند.

نتیجه: در این وضعیت احتمال جهش‌های موزاییکی BRCA1/2، TP53 یا دیگر ژن‌های مستعدکننده بالاست و موزاییسم ممکن است توضیح بالینی ارائه کند.

3. نمونه: بیمار جهش BRCA1 دارد، اما سابقهٔ خانوادگی سرطان وجود ندارد

پرسش: در آزمایش ژنتیکی جهش BRCA1 شناسایی شده، اما در خانواده سابقهٔ سرطان پستان یا تخمدان وجود ندارد. آیا این جهش ارثی است؟ آیا ممکن است موزاییسم باشد؟

پاسخ: بله، این نیز ممکن است به موزاییسم اشاره کند.

• این جهش ممکن است de novo باشد؛ یعنی پس از تشکیل زیگوت بیمار ایجاد شده و بخشی از سلول‌های ژرم‌لاین و سوماتیک را تحت تأثیر قرار داده باشد.

• یا ممکن است یکی از والدین این فرد دارای موزاییسم گنادی باشد. در این حالت جهش در خون فرد دیده می‌شود، اما در بررسی خونی خانواده در والدین شناسایی نمی‌شود، زیرا جهش هنگام رشد ابتدایی رویانی فقط در سلول‌های گنادی والدین ایجاد شده است.

• اگر مقدار VAF جهش، برای مثال %20–30، کمتر از سطح معمول هتروزیگوت باشد، احتمال موزاییسم سوماتیک افزایش می‌یابد.

• ندیده‌شدن وراثت در خانواده ممکن است نشان دهد این جهش بیشتر یک رویداد موزاییکی فردی است تا خانوادگی .

نتیجه: جهش BRCA1 شناسایی‌شده بدون سابقهٔ خانوادگی، اگرچه ممکن است مانند جهش ارثی معمول به نظر برسد، می‌تواند یک رویداد موزاییکی یا جهش de novo باشد.

خلاصه در کار بالینی:

موزاییسم در سرطان چقدر شایع است؟

مطالعه‌ای که فراوانی پایین گزارش کرد

در سال 2022، در مجلهٔ Cancer Discovery پژوهشی منتشر شد که در آن دانشمندان Memorial Sloan Kettering Cancer Center با استفاده از آزمایش ژنتیکی گستردهٔ MSK-IMPACT با تأیید FDA، بیش از 35000 بیمار سرطان را بررسی کردند. در این مطالعه فقط در 36 بیمار (%0.1) جهش‌های موزاییکی بیماری‌زای ایجادشده در دورهٔ رویانی شناسایی شد. از شایع‌ترین ژن‌های درگیر TP53 و RB1 بودند. این میزان پایین نشان می‌دهد جهش‌های موزاییکی ممکن است نادر باشند یا آزمایش‌های فعلی برای شناسایی آن‌ها محدودیت داشته باشند.

مطالعه‌ای که فراوانی بالا گزارش کرد

در سال 2024، در مجلهٔ International Journal of Colorectal Disease مطالعه‌ای منتشر شد که مرور نظام‌مند و فراتحلیلی برای ارزیابی فراوانی و اهمیت بالینی موزاییسم ژنتیکی در سرطان کولورکتال (KRK) و نشانگان‌های پولیپوز بود. پژوهشگران با جست‌وجوی گسترده در پایگاه‌های PubMed، Scopus و Web of Science، در مجموع 27 مطالعهٔ واجد شرایط را شناسایی کردند و داده‌های آن‌ها را تحلیل کردند.

در این تحلیل شامل 2272 بیمار، موزاییسم سوماتیک در 108 بیمار شناسایی شد. بر این اساس فراوانی کلی موزاییسم در این گروه بیماری %8.79 محاسبه شد (فاصلهٔ اطمینان 95%: %5.1 – %14.7). یافته‌ها نشان می‌دهند موزاییسم ژنتیکی در این گروه بیماری ممکن است شایع‌تر از تصورات قبلی باشد.

در تحلیل زیرگروه‌ها، به‌ویژه فراوانی بالاتر موزاییسم در برخی ژن‌ها جلب توجه کرد.

• APC : میزان موزاییسم در این ژن %13.43،
• MLH1 : در این ژن %2.75 و
• MSH2 : در این ژن %9.69 بود.

این میزان‌ها نشان می‌دهند ژن‌های یادشده ممکن است ارتباط ویژه‌ای با جهش‌های موزاییکی داشته باشند.

در پایان مطالعه بیان شد موزاییسم سوماتیک عامل مهمی در تنوع ژنتیکی سرطان کولورکتال و نشانگان‌های پولیپوز است و باید در کار بالینی بیشتر مورد توجه قرار گیرد. به‌ویژه در بیمارانی که با آزمایش‌های معمول ژرم‌لاین تشخیص نگرفته‌اند، ارزیابی موزاییسم ممکن است مستقیماً بر فرایند تشخیص و درمان اثر بگذارد. بنابراین افزودن بررسی موزاییسم به الگوریتم‌های آزمایش ژنتیکی توصیه شد.

دیگر مطالعات تأکیدکننده بر اهمیت بالینی موزاییسم

1. جهش‌های موزاییکی TP53 و سرطان دوطرفهٔ پستان – مطالعهٔ چین (2024)

در اوت 2024، در مجلهٔ Breast Cancer Research and Treatment این مطالعه منتشر شد و در آن

فراوانی جهش‌های ژن TP53 و ویژگی‌های فنوتیپی در 420 بیمار چینی سرطان پستان ارزیابی شد. پژوهشگران با این استدلال که معیارهای فعلی آزمایش ژنتیکی برخی بیماران را کنار می‌گذارند، معیار تازه‌ای پیشنهاد کردند: ارزیابی بیمارانی که سرطان دوطرفهٔ پستان هم‌زمان یا غیرهم‌زمان در آن‌ها تشخیص داده شده است، از نظر TP53 و جهش آن.

نتایج چشمگیر بودند:

• در %1.4 بیماران، TP53 با جهش ژرم‌لاین بیماری‌زا یا احتمالاً بیماری‌زا شناسایی شد.

• TP53 : از حاملان جهش این ژن، %33.3 در سن پایین ، یعنی زیر 30 سال، به سرطان مبتلا شدند.

• در %33.3 از همین گروه حاملان، سرطان دوطرفهٔ پستان دیده شد.

• در تحلیل شجره‌نامه، این جهش‌ها در والدین پیدا نشدند و این موضوع مطرح کرد که ممکن است جهش‌ها de novo یا موزاییکی باشند.

پژوهشگران تأکید کردند این یافته‌ها با پروتکل‌های فعلی آزمایش ژنتیکی همخوان نیستند و معیارهای آزمایش باید به‌روز شوند .

2. تفسیر جهش‌های TP53: موزاییسم، خون‌سازی کلونال و یافته‌های مبهم (2023)

در 2024، در مجلهٔ Journal of Genetic Counseling مطالعه‌ای منتشر شد که با استفاده از تحلیل توالی نسل جدید، نتایج شناسایی‌شده در TP53 و ناهمخوان با وضعیت بالینی را بررسی می‌کند. این مجموعهٔ موارد شامل هشت بیمار است و دربارهٔ چگونگی تفسیر آن‌ها بحث می‌کند. اگرچه این واریانت‌ها وضعیت‌هایی شبیه نشانگان معمول Li-Fraumeni (LFS) نشان می‌دادند، سابقهٔ خانوادگی یا فردی بیشتر بیماران با LFS همخوانی نداشت.

منشأ این نوع واریانت‌های TP53 به‌شکل زیر دسته‌بندی شد:

• جهش‌های ارثی با نفوذپذیری پایین

• جهش‌های موزاییکی (در برخی گروه‌های سلولی جهش وجود دارد و در برخی وجود ندارد)

• خون‌سازی کلونال (CHIP) و جهش‌های ناشی از آن

مطالعه با موارد نمونه، دشواری تفسیر این یافته‌ها و ضرورت رویکرد چندتخصصی + پشتیبانی زیست‌اطلاعاتی را توضیح داد. همچنین بیان شد که در برخی موارد، مقادیر VAF (فراوانی آلل واریانت) کمتر از %50 به نفع موزاییسم تفسیر شده‌اند.

3. تغییرات کروموزومی موزاییکی و خطر سرطان – داده‌های UK Biobank (2023)

در 2023، در مجلهٔ Nature Genetics این مطالعهٔ گسترده منتشر شد که در آن حدود نمونه‌های خون 500000 نفر از پایگاه UK Biobank بررسی شدند. هدف، روشن‌کردن فراوانی تغییرات کروموزومی موزاییکی (mCA)، یعنی افزایش یا کاهش کروموزوم و از دست‌رفتن هتروزیگوسیتی بدون تغییر تعداد نسخه، و اثر آن‌ها بر سرعت جهش و انتخاب سلولی بود.

یافته‌های اصلی:

• mCAها معمولاً سرعت جهش پایین دارند، اما دارای مزیت سلولی متوسط تا بالا (اثر برازش) هستند.

• در مقایسه با تغییرات تک‌نوکلئوتیدی، mCAها 10 برابر نادرترند، اما برخی mCAها ممکن است غالب شوند.

• چشمگیرترین نکته: از دست‌رفتن کروموزوم‌های X و Y در مقایسه با mCAهای اتوزومی حدود 1000 برابر بیشتر دیده می‌شود.

• برخی mCAها با افزایش سن با سرعت ثابت زیاد می‌شوند، اما برخی با توجه به استعداد ژنتیکی یا عوامل محیطی با سرعت متغیر گسترش می‌یابند.

این مطالعه مطرح می‌کند mCAها ممکن است در دورهٔ پیش از سرطان ایجاد شوند و نشانگرهای زیستی قابل توجه در امتیازدهی خطر سرطان باشند.

پیامدها برای کار بالینی

• تشخیص: ممکن است در افرادی که آزمایش‌های معمول آن‌ها را «منفی» اعلام می‌کنند، موزاییسم وجود داشته باشد.

• درمان: BRCA2 یا TP53 : جهش‌های موزاییکی ژن‌هایی مانند این‌ها ممکن است بر تصمیم‌های درمان هدفمند اثر بگذارند.

• غربالگری و مشاوره: اعضای خانوادهٔ این افراد نیز ممکن است با احتمال پایین حامل باشند.

خلاصهٔ کوتاه نکات برجسته

• موزاییسم ژنتیکی وضعیتی است که در آن سلول‌های متفاوت یک فرد ساختارهای ژنتیکی متفاوت دارند.

• در هر تقسیم سلولی به‌طور متوسط 10 جهش ایجاد می‌شود؛ در هر سلول نوزاد ممکن است به‌طور متوسط بیش از 120 جهش وجود داشته باشد.

• جهش‌های موزاییکی ممکن است در دورهٔ رویانی ایجاد و در بافت‌های مختلف بدن پخش شوند و آزمایش‌های ژنتیکی معمول آن‌ها را از دست بدهند.

• در مطالعه‌ای منتشرشده توسط AACR، در 35000 بیمار سرطان فقط 36 مورد (%0.1) جهش موزاییکی شناسایی شد.

• در یک فراتحلیل مربوط به 2023، میزان جهش موزاییکی %8.79 گزارش شد؛ در ژن APC میزان %13.43، در MLH1 میزان %2.75، و در MSH2 میزان %9.69 شناسایی شد.

• TP53 : جهش‌های موزاییکی این ژن در زنان چینی مبتلا به سرطان دوطرفهٔ پستان به میزان %1.4 شناسایی شدند. %33.3 از این بیماران در سن زیر 30 سال به سرطان مبتلا شده بودند (Breast Cancer Res Treat، 2024).

• TP53 : واریانت‌های آن ممکن است از خون‌سازی کلونال یا موزاییسم منشأ بگیرند و با وضعیت بالینی ناهمخوان باشند (J Genet Couns، 2024).

• در تحلیل حدود 500000 نفر از داده‌های UK Biobank گزارش شد تغییرات کروموزومی موزاییکی با افزایش سن بیشتر می‌شوند و در برخی موارد نسبت به mCAهای اتوزومی 1000 برابر بیشتر دیده می‌شوند (Nature Genetics، 2023).

• جهش‌های موزاییکی معمولاً فراوانی آلل واریانت (VAF) بین %5–40 دارند؛ بنابراین به روش‌های تحلیل حساس و تفسیری نیاز دارند.

• موزاییسم، به‌ویژه در افرادی با آزمایش ژنتیکی «منفی» اما خطر بالینی بالا، ممکن است مستقیماً بر تصمیم‌های تشخیص، درمان و غربالگری اثر بگذارد.

سخن پایانی

موزاییسم ژنتیکی نشانهٔ دوره‌ای تازه در ژنتیک سرطان است. مواردی که با روش‌های معمول «منفی» به نظر می‌رسند ممکن است با موزاییسم توضیح داده شوند. بنابراین دیگر نمی‌توان مفهوم موزاییسم را در تشخیص، درمان و ارزیابی خطر نادیده گرفت.