HPV – Wie ein krebserregendes Virus dem Immunsystem entkommt

Das humane Papillomavirus (HPV) gehört zu den Papillomaviren, die sich seit Millionen von Jahren weiterentwickeln und unter Säugetieren und Vögeln verbreiten. Heute sind mehr als 300 Papillomaviren bekannt, davon über 200 HPV. Mehr als 40 HPV-Viren verursachen beim Menschen Infektionen. HPV ist weltweit der häufigste sexuell übertragene Erreger. Die Viren lassen sich nach Gattungen, Arten und Typen gruppieren. HPV der Gattung Alpha werden nach ihrem onkogenen Potenzial als Hochrisiko- und Niedrigrisikotypen eingestuft. Niedrigrisikotypen verursachen anogenitale Warzen und Hautwarzen; Hochrisiko-HPV-Typen verursachen Gebärmutterhals-, Vaginal-, Penis- und Analkrebs sowie Kopf-Hals-Krebs, der auch als Oropharynxkrebs bezeichnet wird. HPV vermehrt sich langsamer als andere Viren und hat deshalb Mechanismen entwickelt, um dem Immunsystem (Abwehrsystem) zu entkommen. In diesem Artikel fassen wir zusammen, mit welchen Mechanismen HPV dem Immunsystem ausweicht.

Viele Menschen haben eine HPV-Infektion. Bei einem großen Teil der Infizierten beseitigen die Abwehrmechanismen die erste HPV-Infektion jedoch sehr wirksam.

Wie beseitigt unser Körper eine HPV-Infektion auf natürliche Weise?

Physische Barrieren

Die Zellen der äußeren Hautschicht (basale Keratinozyten) bilden eine wichtige Barriere gegen das Eindringen von Viren. Eine Infektion entsteht, wenn sich HPV in der Haut oder den Schleimhäuten ansiedelt; Gewebeschäden erhöhen die Anfälligkeit für eine HPV-Infektion. Die Schleimhaut bildet durch die Absonderung schützender, klebriger Flüssigkeiten und antimikrobieller Peptide eine wichtige Barriere gegen die Virusinfektion. Gelangt HPV in die extrazelluläre Flüssigkeit (außerhalb der Zellen), verändern extrazelluläre Proteasen sein Kapsid (die äußere Virusschicht); durch Makropinozytose wird es in die Zelle aufgenommen. Anschließend erreicht es mithilfe des endozytischen Weges und des Golgi-Organells den Nukleus (Zellkern). Bis zu diesem Stadium werden viele Viruspartikel durch Phagozytose beseitigt. Die Kernhülle ist eine weitere Barriere, die das Eindringen der HPV-DNA in den Zellkern verhindert. Neben diesen Barrieren gibt es in der Zelle auch starke Antagonisten, die eine HPV-Infektion verhindern.

Hinweis: Antagonisten sind Stoffe mit entgegengesetzter Wirkung.

Angeborene Immunität

Wenn HPV in die Zelle gelangt, wird es von Rezeptoren wie TLR (Toll-like-Rezeptor) erkannt. Daraufhin werden bestimmte intrazelluläre Signalwege aktiviert, die versuchen, die Vermehrung des Virus zu verhindern. Natürliche Killerzellen, dendritische Zellen und Langerhans-Zellen gehören als Zellen der angeborenen Immunität ebenfalls zu den Bestandteilen der frühen Reaktion auf eine HPV-Infektion. Tatsächlich sind die frühen entzündlichen Reaktionen auf eine HPV-Infektion sehr wichtig, um eine starke Immunabwehr in Gang zu setzen.

Adaptive (erworbene) Immunität

Bei der Beseitigung HPV-infizierter Zellen spielen zum adaptiven System gehörende T-Zellen eine sehr wichtige Rolle. Zur Aktivierung von T-Zellen verarbeiten zunächst dendritische Zellen das Antigen und erhöhen die Expression des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC), um das Antigen den T-Zellen zu präsentieren. Durch die Bindung zwischen dendritischer Zelle und T-Zelle wird die Vermehrung der T-Zellen angeregt; die Expression von IL-2 und antiapoptotischen Genen nimmt zu. Durch die Expression dieser Gene wird das adaptive Immunsystem aktiviert. Infizierte Zellen werden beseitigt.

Mit welchen Mechanismen entkommt HPV dem Immunsystem?

Genexpression

Einer der Mechanismen, mit denen HPV dem Immunsystem entkommt, ist die geringe Expression früher viraler Gene. HPV verbirgt also zunächst seine Identität. Dieser Mechanismus wird vom E2-Gen gesteuert, und die Zahl viraler Antigene ist sehr gering. Zudem werden HPV-Proteine nicht ausgeschüttet, sodass die infizierten Zellen von antigenpräsentierenden Zellen (APC) nicht erkannt werden und die Reaktion des adaptiven Immunsystems verhindert wird.

Hochgradig immunogene Virionen und eine hohe Expression viraler Proteine treten nur in den oberen Epithelschichten auf. Die Freisetzung der Virionen erfolgt durch das Abschilfern von Zellen an der Epitheloberfläche. Doch der Zugang von Immunzellen zu den oberflächennahen Epithelschichten ist begrenzt, sodass HPV dem Immunsystem entkommen kann.

HPV kann zudem durch DNA-Methylierungsmechanismen der Wirtszelle die Genexpression verändern und sich vor dem Immunsystem verbergen. DNA-Methylierung ist eigentlich ein zellulärer Abwehrmechanismus gegen fremde DNA. Durch Methylierung von CpG-Resten fremder DNA wird ihre pathogene Aktivität beseitigt. Einige Erreger wie HPV können solche Methylierungsmechanismen jedoch übernehmen und zu ihrem eigenen Vorteil nutzen. E7, eines der viralen Onkoproteine von HPV, stimuliert das Enzym DNA-Methyltransferase 1 (DNMT1) und erhöht dadurch die Methyltransferaseaktivität. Außerdem führt das E7-Protein zur Hypermethylierung der Promotorregion von CXCL14 und legt dieses Gen still. CXCL14 ist ein wichtiges Chemokin, das für die Chemotaxis zahlreicher Lymphozyten wie dendritischer Zellen, natürlicher Killerzellen und T-Zellen verantwortlich ist. Durch die Hypermethylierung nimmt die Aktivität dieses Chemokinmoleküls ab. Das E7-Onkoprotein verursacht eine Methylierung in der Promotorregion des Gens für E-Cadherin, das für die Adhäsion von Langerhans-Zellen benötigt wird. Die E-Cadherin-Aktivität sinkt, sodass die Adhäsion von Langerhans-Zellen an infizierte Zellen nicht ausreichend stattfindet. Ein weiteres HPV-Onkoprotein, E6, verursacht eine Methylierung nahe der Transkriptionsregion von IFN-k und unterdrückt so die IFN-k-Aktivität.

Neben der DNA-Methylierung entkommt HPV dem Immunsystem auch durch die Manipulation der Histonmodifikation. Histonmodifikation ist ein weiterer epigenetischer Mechanismus zur Regulierung der Genexpression. HPV38 E7 beeinflusst das Polycomb-Protein von Zeste-Homolog 2 (EZH2); an der TLR9-Promotorregion entsteht eine Trimethylierung von Histon 3 Lysin 27 (H3K27me3), wodurch die TLR9-Transkriptionsaktivität abnimmt. Das HPV16-E7-Protein beeinflusst außerdem Histondeacetylase 1 (HDAC1) und Histondemethylierung JARID 1B. Es verringert die Trimethylierung von Histon 3 Lysin 4 (H3K4me3) an der Transkriptionsstartregion von TLR9 und senkt dadurch die TLR9-Expression. Zusätzlich hemmt das HPV-E7-Protein die Transkriptionsaktivität von IRF1; dadurch nehmen auf IRF1-Stimulation hin ausgeschüttete Stoffe wie IFN-b deutlich ab.

Nukleärer Faktor-kB (NF-kB) ist einer der wichtigsten Transkriptionsfaktoren des Immunsystems. Über Stoffe wie Zytokine und Wachstumsfaktoren reguliert er die Entzündung. Onkoproteine von Hochrisiko-HPV-Typen hemmen die K310-Methylierung in der p65-Genregion und reduzieren dadurch die NF-kB-Aktivierung; die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine nimmt ab. Außerdem binden HPV16-E6- und E7-Proteine an den p300/CBP-assoziierten Faktor (PCAF), was die NF-kB-Aktivierung ebenfalls verringert und schließlich IL-8 senkt.

Störung intrazellulärer Signalwege und Proteine

HPV-Onkogene können durch Protein-Protein-Wechselwirkungen die Protein- und Signalfunktionen der Wirtszelle stören. Das HPV18-E16-Protein beeinflusst direkt die Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinase 2 (TYK2) und verringert damit die Phosphorylierung von TYK2 sowie des Signaltransduktors und Aktivators der Transkription 2 (STAT2). Dadurch wird auch die Interferonantwort (IFN) gestört. Ein weiterer in den letzten Jahren entdeckter Mechanismus ist die Hemmung des c-GAS-STING-Signalwegs durch HPV. Normalerweise erkennt c-GAS fremde zytosolische DNA, während STING ein Protein ist, das Signale der angeborenen Immunität gegen Viren auslöst. Das HPV18-E7-Onkoprotein greift den c-GAS-STING-Signalweg an und unterdrückt die Produktion von Typ-1-IFN, wodurch die antivirale Immunantwort der Zelle abnimmt.

Ein weiterer von HPV-Onkogenen wirksam genutzter Fluchtmechanismus ist die posttranslationale Modifikation und der Proteinabbau. Beispielsweise erhöhen Hochrisiko-HPV-Typen in Keratinozyten beim Ubiquitin-Carboxyl-terminale Hydrolase 1 (UCHL1) genannten Protein die Aktivität. UCHL 1 hemmt die Ubiquitinierung des TNF-Rezeptor-assoziierten Faktors-3 (TRAF3) und reduziert dadurch die IRF-3-Phosphorylierung. Gleichzeitig unterdrückt das UCHL1-Protein auch den NF-kB-Signalweg. Durch die Wechselwirkung zwischen dem HPV-E6-Protein und dem E6AP-Molekül wird die Produktion von pro-IL-1B gestört; Hochrisiko-HPV-Typen versuchen also, proinflammatorische Prozesse zu unterdrücken.

HPV tötet die infizierten Epithelzellen nicht und verursacht keine nachweisbare Virämie im Körper. Daher funktioniert der Prozess der Antigenerkennung und -präsentation nicht richtig. HPV verbirgt sich vor dem Immunsystem, indem es verschiedene an der Antigenpräsentation beteiligte Moleküle beeinflusst. HPV-16 unterdrückt die Proteasomen PSM8 und PSM9, die durch den Abbau systolischer Proteine die Antigenpräsentation einleiten. Gleichzeitig verringert es die Synthese von Transportermolekülen (TAP1 und TAP2). Es hemmt antigenpräsentierende Zellen (APC) und beeinflusst auch MHC, das wichtigste Molekül der Antigenpräsentation. Aufgabe des MHC-Proteins ist die Antigenpräsentation für T-Lymphozyten, die zum adaptiven Immunsystem gehören. HPV16-E7- und E5-Onkoproteine blockieren MHC-1, indem sie das MHC-1-Molekül im Golgi-Organell zurückhalten. Durch eine Störung der Reifung von Chaperonproteinen unterdrücken sie zudem MHC-2. Dadurch können T-Zellen fremde Antigene schlechter erkennen, und HPV verbirgt sich auch vor dem adaptiven System.

Das L2-Protein im HPV-Kapsid stört die normale Funktion dendritischer Zellen und von Langerhans-Zellen. Indem es diese Zellen gewissermaßen blockiert, stört es auch die Antigenpräsentation.

Verändert die T-Zell-Aktivität

HPV versucht, T-Zellen über verschiedene Mechanismen zu unterdrücken. Es verschiebt die zelluläre Th1-Antwort in Richtung einer humoralen Th2-Antwort und hemmt dadurch die zytotoxische Wirkung. Außerdem reduziert es die Expression des CD1d-Moleküls, das das adaptive Immunsystem aktiviert und eine wichtige Rolle beim Th1/Th2-Wechsel spielt. HPV aktiviert auch das CTLA-4-Molekül, das T- und B-Lymphozyten in die Apoptose treibt, sowie den Mechanismus des programmierten Zelltods.