HPV – Cum scapă un virus cancerigen de sistemul imunitar

Papilomavirusul uman (HPV) face parte din papilomavirusuri, care evoluează și se răspândesc printre mamifere și păsări de milioane de ani. În prezent au fost identificate peste 300 de papilomavirusuri, iar peste 200 sunt HPV. Peste 40 dintre virusurile HPV produc infecții la oameni. HPV este cel mai frecvent agent transmis sexual din lume. Poate fi grupat după gen, specie și tip. HPV din genul alfa sunt clasificate, potrivit potențialului oncogen, în tipuri cu risc înalt și cu risc scăzut. Cele cu risc scăzut provoacă veruci anogenitale și cutanate, iar tipurile HPV cu risc înalt provoacă cancere de col uterin, vagin, penis și anus, precum și cancere de cap și gât, cunoscute și drept cancere orofaringiene. HPV se multiplică mai lent decât alte virusuri și, din acest motiv, a dezvoltat mecanisme de evitare a sistemului imun (imunitar). În acest articol vă vom prezenta pe scurt mecanismele prin care HPV scapă de sistemul imunitar.

Multe persoane au infecție HPV, însă mecanismele de apărare ale majorității celor infectați sunt foarte eficiente în eliminarea infecției HPV inițiale.

Cum elimină în mod natural organismul nostru infecția HPV?

Bariere fizice

Celulele care formează stratul exterior al pielii noastre (keratinocitele bazale) constituie o barieră importantă împotriva pătrunderii virusului. Infecția apare când HPV se instalează pe piele sau pe mucoase, iar lezarea țesutului crește susceptibilitatea la infecția HPV. Mucoasa constituie o barieră importantă împotriva infecției virale prin secreția de lichide protectoare vâscoase și peptide antimicrobiene. Când HPV ajunge în lichidul extracelular (din afara celulei), proteazele extracelulare îi modifică capsida (învelișul exterior al virusului), iar acesta este preluat în celulă prin macropinocitoză. Ulterior ajunge în nucleu (nucleul celular) prin calea endocitică și cu ajutorul aparatului Golgi. Până în acest punct, multe particule virale sunt distruse prin fagocitoză. Învelișul nuclear este o altă barieră care împiedică pătrunderea ADN-ului HPV în nucleu. Pe lângă aceste bariere există și antagoniști puternici în celulă, care împiedică infecția HPV.

Notă: antagonist înseamnă substanțe cu efect opus.

Imunitatea înnăscută

Când HPV pătrunde în celulă, este recunoscut de receptori precum TLR (receptor de tip Toll). Ulterior se activează anumite căi intracelulare, care încearcă să împiedice multiplicarea virusului. Celulele natural killer, celulele dendritice și celulele Langerhans sunt, de asemenea, celule ale imunității înnăscute care participă la răspunsul precoce împotriva infecției HPV. De fapt, răspunsurile inflamatorii precoce împotriva infecției HPV sunt foarte importante pentru inițierea unei apărări imunitare puternice.

Imunitatea adaptativă (dobândită)

Pentru distrugerea celulelor infectate cu HPV, sistemul adaptativ include celule T cu roluri foarte importante. Pentru activarea celulelor T, mai întâi celulele dendritice procesează antigenul și cresc expresia complexului major de histocompatibilitate (MHC), pentru a prezenta acest antigen celulelor T. Legarea celulei dendritice de celula T stimulează proliferarea celulelor T și crește expresia IL-2 și a genelor antiapoptotice. Ca rezultat al expresiei acestor gene, sistemul imunitar adaptativ se activează. Celulele infectate sunt eliminate.

Care sunt mecanismele prin care HPV scapă de sistemul imunitar?

Expresia genelor

Unul dintre mecanismele prin care HPV scapă de sistemul imunitar este menținerea expresiei genelor virale precoce la un nivel scăzut. Cu alte cuvinte, HPV își ascunde identitatea la început. Acest mecanism este controlat de gena E2, iar numărul antigenelor virale este foarte mic. În plus, proteinele HPV nu sunt secretate, astfel încât celulele infectate nu pot fi recunoscute de celulele prezentatoare de antigen (APC), iar răspunsul sistemului imunitar adaptativ este împiedicat.

Virionii puternic imunogeni și expresia crescută a proteinelor virale apar numai în straturile superioare ale epiteliului. Eliberarea virionilor are loc prin descuamarea celulelor de la suprafața epitelială, dar accesul celulelor imunitare în straturile apropiate de suprafața epiteliului este limitat, astfel încât HPV poate scăpa de sistemul imunitar.

HPV poate, de asemenea, să modifice expresia genelor și să se ascundă de sistemul imunitar, utilizând mecanismele de metilare a ADN-ului ale celulei gazdă. Metilarea ADN-ului este de fapt un mecanism de apărare al celulei împotriva ADN-ului străin. Reziduul CpG al ADN-ului străin este metilat, iar activitatea patogenă este eliminată, însă unii agenți patogeni, precum HPV, pot prelua aceste mecanisme de metilare în propriul beneficiu. E7, una dintre oncoproteinele virale HPV, stimulează enzima ADN metiltransferază 1 (DNMT1), crescând activitatea metiltransferazei. În plus, proteina E7 determină hipermetilarea regiunii promotoare a CXCL14, iar gena respectivă este redusă la tăcere. CXCL14 este o chemokină importantă, responsabilă de chemotaxia multor limfocite, precum celulele dendritice, celulele natural killer și celulele T; în urma hipermetilării, activitatea acestei molecule de chemokină scade. Oncoproteina E7 produce metilarea în regiunea genei promotoare a moleculei E-kaderin, necesară pentru adeziunea celulelor Langerhans. Activitatea E-kaderin scade, iar adeziunea celulelor Langerhans la celulele infectate nu se mai produce suficient. O altă oncoproteină HPV, E6, produce metilare în apropierea regiunii transcripționale a IFN-k, iar activitatea IFN-k este suprimată.

Pe lângă metilarea ADN-ului, HPV scapă de sistemul imunitar și prin manipularea modificării histonelor. Modificarea histonelor este un alt mecanism epigenetic care reglează expresia genelor. HPV38 E7 influențează proteina polycomb a omologului zeste 2 (EZH2), iar în regiunea promotoare a TLR9 apare trimetilarea histonei 3 la lizina 27 (H3K27me3), ceea ce reduce activitatea de transcripție a TLR9. Proteina HPV16 E7 influențează și histon-deacetilaza 1 (HDAC1) și demetilarea histonelor JARID 1B, reducând trimetilarea histonei 3 la lizina 4 (H3K4me3) în regiunea de inițiere a transcripției TLR9, ceea ce determină scăderea expresiei TLR9. În plus, proteina HPV E7 inhibă activitatea transcripțională a IRF1, iar substanțele precum IFN-b, eliberate ca răspuns la stimularea IRF1, scad semnificativ.

Factorul nuclear-kB (NF-kB) este unul dintre cei mai importanți factori de transcripție ai sistemului imunitar. Reglează inflamația prin substanțe precum citokinele și factorii de creștere. Oncoproteinele tipurilor HPV cu risc înalt reduc activarea NF-kB prin inhibarea metilării K310 în regiunea genei p65, iar eliberarea citokinelor proinflamatorii scade. În plus, proteinele HPV16 E6 și E7 se leagă de factorul asociat p300/CBP (PCAF), reducând din nou activarea NF-kB și, în final, IL-8.

Perturbarea căilor intracelulare și a proteinelor

Oncogenele HPV pot perturba, prin interacțiuni proteină-proteină, funcțiile proteinelor și semnalizarea celulei gazdă. Proteina HPV18 E16 influențează direct tirozin-kinaza 2 non-receptor (TYK2), reducând astfel fosforilarea TYK2 și a traductorului și activatorului transcripției 2 (STAT2). Astfel este perturbat și răspunsul interferonului (IFN). Un alt mecanism descoperit în ultimii ani este inhibarea de către HPV a căii c-GAS-STING. În mod normal, c-GAS este o moleculă care detectează ADN-ul citosolic străin, iar STING este o proteină care inițiază semnalele imunității înnăscute împotriva virusurilor. Oncoproteina HPV18 E7 vizează calea c-GAS-STING, suprimând producția IFN de tip 1 și reducând răspunsul imunitar antiviral al celulei.

Un alt mecanism de evitare bine folosit de oncogenele HPV este modificarea posttranslațională și degradarea proteinelor. De exemplu, tipurile HPV cu risc înalt cresc în keratinocite activitatea proteinei ubiquitin carboxil-terminal hidrolază 1 (UCHL1). UCHL 1 reduce fosforilarea IRF 3 prin inhibarea ubiquitinării factorului-3 asociat receptorului TNF (TRAF3). Totodată, proteina UCHL1 determină suprimarea căii de semnalizare NF-kB. Interacțiunea proteinei HPV E6 cu molecula E6AP perturbă producția pro-IL-1B; așadar, tipurile HPV cu risc înalt încearcă, de fapt, să suprime procesele proinflamatorii.

HPV nu ucide celulele epiteliale pe care le infectează și nu provoacă viremie detectabilă în organism; ca urmare, procesul de recunoaștere și prezentare a antigenului nu poate funcționa corect. HPV se ascunde de sistemul imunitar influențând diferite molecule implicate în prezentarea antigenului. HPV-16 suprimă proteazomii (PSM8 și PSM9) care inițiază prezentarea antigenului prin degradarea proteinelor sistolice. Reduce și sinteza moleculelor transportoare (TAP1 și TAP2). Inhibă celulele prezentatoare de antigen (APC). Influențează și MHC, cea mai importantă moleculă în prezentarea antigenului. Rolul proteinei MHC este să prezinte antigenul limfocitelor T, membre ale sistemului imunitar adaptativ. Oncoproteinele HPV16 E7 și E5 blochează MHC-1 menținând molecula MHC-1 în aparatul Golgi și suprimă molecula MHC-2 prin perturbarea maturării proteinelor chaperone. Ca urmare, capacitatea celulelor T de a recunoaște antigenele străine scade, iar HPV se ascunde și de sistemul adaptativ.

Proteina L2 din structura capsidei HPV perturbă funcționarea normală a celulelor dendritice și Langerhans. Printr-un fel de blocare a acestor celule, perturbă și prezentarea antigenului.

Modifică activitatea celulelor T

HPV încearcă să suprime celulele T prin diferite mecanisme. Inhibă efectul citotoxic prin deplasarea răspunsului celular Th1 către răspunsul umoral Th2. Reduce și expresia moleculei CD1d, care activează sistemul imunitar adaptativ și are un rol important în conversia Th1/Th2. HPV activează și molecula CTLA-4 și mecanismul morții celulare programate, care conduc limfocitele T și B către apoptoză.