İnsan Papilloma Virüsünün (HPV) üyesi olduğu Papilloma Virusler aslında milyonlarca yıldır gelişerek memeliler ve kuşlar arasında yayılmaktadır. Günümüzde 300’ü aşkın Papilloma virüs tespit edilmiştir ve 200’den fazlası HPV’dir. HPV virüslerinin 40’tan fazlası insanlarda enfeksiyon yapmaktadır. HPV, Dünya’da cinsel yolla bulaşan en sık etkendir. Cins, tür ve tiplerine göre gruplandırılabilir. Alfa cins HPV; onkojenik potansiyellerine göre yüksek riskli ve düşük riskli olmak üzere sınıflandırılır. Düşük riskliler anogenital ve cilt siğillerine sebep olurken; yüksek riskli HPV tipleri rahim ağzı, vagina, penis, anal kanserlere ve orofaringeal kanser olarak da bilinen baş-boyun kanserlerine sebep olur. HPV diğer virüslere kıyasla daha yavaş çoğalır, bundan dolayı immün (bağışıklık) sistemden kaçış mekanizmaları geliştirmiştir. Bu yazımızda sizlere HPV’nin hangi mekanizmaları kullanarak immün sistemden kaçtığını özetleyeceğiz.

hpv ilişkili kanserler hangi kansere neden olur

Birçok insanda HPV enfeksiyonu vardır fakat enfekte bireylerin büyük kısmında savunma mekanizmaları ilk HPV enfeksiyonunu ortadan kaldırılmasında oldukça etkilidir.

Vücudumuz HPV enfeksiyonunu doğal yollarla nasıl ortadan kaldırıyor?

Fiziksel bariyerler

Cildimizin dış tabakasını oluşturan hücreler (bazal keratinositler) virüs girişi açısından önemli bir bariyer oluşturur. HPV’nin cilt ya da muköz membranlara yerleşmesiyle enfeksyon gerçekleşir, doku hasarıyla HPV enfeksiyonuna yatkınlık artar. Muköz membran; yapışkan koruyucu sıvılar ve antimikrobiyal peptidler salgılayarak virüs infeksiyonuna karşı önemli bir bariyer oluşturur. HPV ekstraselüler (hücre dışı) sıvıya geçtiğindeyse ekstraselüler proteazlar tarafından kapsidinde (virüsün dış tabakası) değişiklikler yapılır ve makropinositoz yolu ile hücre içine alınır. Sonrasında endositik yolak ve Golgi organeli yardımıyla nükleusa (hücre çekirdeği) ulaşır. Bu aşamaya kadar birçok virüs partikülü fagositoz yoluyla yok edilir. Nüklear kılıf da HPV DNA’sının nükleusa girmesini engelleyen bir başka bariyerdir. Bu bahsettiğimiz bariyerler dışında da hücrede HPV enfeksiyonunu engelleyen güçlü antagonistler bulunur.

Not: antagonist, karşıt etki gösteren maddeler demektir.

Doğal Bağışıklık

HPV hücre içine girdiğinde, TLR (Toll-like reseptör) gibi reseptörler tarafından fark edilir. Daha sonra hücre içi bazı yolaklar aktive olur ve virüsün çoğalmasını engellemeye çalışır. Doğal öldürücü hücreler, Dendritik hücreler ve Langerhans hücreleri gibi doğal bağışıklık hücreleri de HPV infeksiyonuna karşı gelişen erken cevabın elemanlarıdır. Aslında HPV enfeksiyonuna karşı gelişen erken inflamatuvar yanıtlar; güçlü immün savunmayı başlatabilmek için çok önemlidir.

Adaptif (kazanılmış) bağışıklık

HPV ile enfekte olan hücreleri yok etmek için adaptif sistemin elemanı olan T-hücreler çok önemli rollere sahiptir. T hücrelerin aktive edilebilmesi için; öncelikle Dendritik hücreler antijeni işler ve bu antijeni T hücrelerine sunmak için Majör histokompatibilite kompleksinin (MHC) ekspresyonunu arttırır. Dendritik hücre ve T-hücre bağlanması sonucunda T hücre çoğalması uyarılır, IL-2 ve anti-apoptotik genlerin ekspresyonu artar. Bu genlerin ekspresyonu sonucu adaptif bağışıklık sistemi aktif hale gelir. Enfekte olan hücreler ortadan kaldırılır.

HPV’nin bağışıklık sisteminden kaçış mekanizmaları nelerdir?

HPV immün sistemden kaçış mekanizmaları nelerdir

Gen ekspresyonları

HPV’nin immün sistemden kaçış mekanizmalarından biri erken viral genlerin ekspresyonunun düşük seviyede tutulmasıdır. Yani kimliğini başlarda gizlemektedir HPV. Bu mekanizma E2 geni tarafından kontrol edilir ve viral antijenlerin sayısı oldukça azdır. Ayrıca HPV proteinleri de salgılanmaz dolayısıyla enfekte hücrelerin Antijen sunan hücreler (APC) tarafından fark edilemez ve adaptif bağışıklık sisteminin cevabı engellenir.

Yüksek oranda immünojenik virionlar ve viral proteinlerin fazla ekpresyonu yalnızca epitelin üst katmanlarında olmaktadır. Virionların salınımı, epitel yüzeyinden hücre dökülmesi ile gerçekleşir fakat bağışıklık hücrelerinin epitel yüzeye yakın olan tabakalara girişi sınırlıdır, bu nedenle HPV bağışıklık sisteminden kaçabilir.

HPV ayrıca konak hücrenin DNA metilasyon mekanizmalarını kullanarak gen ekspresyonlarını değiştirebilir ve immün sistemden gizlenebilir. DNA metilasyonu aslında hücrenin yabancı DNA’lara karşı bir savunma mekanizmasıdır. Yabancı DNA’nın CpG rezidüsü metillenerek patojenik ajtivitesi yok edilir, fakat HPV gibi bazı patojenler bu tip metilleme mekanizmalarını ele geçirerek kendi yararlarına kullanabilir. HPV‘nin viral onkoproteinlerinden biri olan E7; DNA Metiltransferaz 1 (DNMT1) enzimini uyararak metiltransferaz aktivitesini arttırır. Bunun haricinde E7 proteini; CXCL14’ün promotor bölgesinin hipermetile edilmesine sebep olur ve o gen sessiz hale gelir. CXCL14 önemli bir kemokindir; dendritik hücreler, doğal öldürücü hücreler ve T hücreler gibi birçok lenfositin kemotaksisinden sorumludur, hipermetilayon sonucunda bu kemokin molekülünün aktivitesi azalır. E7 onkoproteini; Langerhans hücrelerinin adezyonu için gerekli olan E-kaderin molekülünün promotor gen bölgesinde metilasyona yol açar, E-kaderin aktivitesi azalır böylece enfekte olmuş hücrelere Langerhans hücre adezyonu yeterince gerçekleşemez. HPV onkoproteinlerinden bir diğeri olan E6 ise IFN-k‘nın transkripsiyonel bölgesinin yakınında metilasyona sebep olur ve IFN-k aktivitesi baskılanır.

DNA metilasyonunun yanı sıra HPV, histon modifikasyonunu da manipüle ederek immün sistemden kaçar. Histon modifikasyonu gen ekspresyonunu düzenleyen bir başka epigenetik mekanizmadır. HPV38 E7; zeste homolog 2 (EZH2)’nin polycomb proteinini etkiler ve TLR9 promotor bölgesinde Histon 3 Lizin 27 trimetilasyon (H3K27me3) meydana gelir bunun sonucunda TLR9 transkripsiyon aktivitesi azalır. HPV16 E7 proteini de; Histon deasetilaz 1 (HDAC1) ve Histon demetilasyon JARID 1B etkiler, TLR9’un transkripsiyon başlangıç bölgesinde Histon 3 Lizin 4 trimetilasyonunu (H3K4me3) azaltarak TLR9 ekspresyonununun azalmasına sebep olur. Ek olarak HPV E7 proteini IRF1’in transkripsiyonel aktivitesini inhibe eder ve IRF1 uyarısına bağlı olarak salınan IFN-b gibi maddeler önemli ölçüde azalır.

Nükleer Faktör-kB (NF-kB) immün sistemin en önemli transkripsiyon faktörlerinden biridir. Sitokinler ve büyüme faktörleri gibi maddeler aracılığıyla inflamasyonu düzenler. Yüksek riskli HPV tiplerinin onkoproteinleri, p65 gen bölgesindeki K310 metilasynunu inhibe ederek NF-kB aktivasyonunu azaltır ve proinflamatuar sitokinlerin salınımı azalır. Ayrıca HPV16 E6 ve E7 proteinleri p300/CBP ilişkili faktöre (PCAF) bağlanarak yine NF-kB aktivasyonu düşürür sonuçta IL-8 azalır.

kanser riski açısından HPV türlerinin sınıflandırması yüksek ve düşük risklihpv aşı çeşitleri ikili dörtlü dokuzlu aşı gardasil cervarix

Hücre içi yolakların ve proteinlerinlerin bozulması

HPV onkogenleri; protein-protein etkileşimleri aracılığıyla konak hücrenin protein ve sinyal fonksiyonlarını bozabilir. HPV18 E16 proteini, Reseptör-olmayan Tirozin Kinaz 2’yi (TYK2) direkt etkileyerek TYK2 ve Transkripsiyon 2’nin trandüseri ve aktivatörünün (STAT2) fosforilasyonunu azaltır. Bu sayede Interferon (IFN) cevabı da bozulur.  Son yıllarda keşfedilmiş bir başka mekanizma ise c-GAS-STING yolağının HPV tarafından inhibe edilmesidir. Normalde, c-GAS yabancı sitozolik DNA’yı algılayan bir moleküldür; STING ise virüslere karşı doğal bağışıklık sinyallerini başlatan bir proteindir. HPV18 E7 onkoproteini c-GAS-STING yolağını hedef alarak tip 1 IFN üretimini baskılar ve hücrenin verdiği antiviral immün cevap azalır.

HPV onkogenlerinin iyi kullandıkları bir başka kaçış mekanizması da posttranslasyonel modifikasyon ve protein bozulmasıdır. Örnek verirsek; Yüksek riskli HPV tipleri keratinositlerde ubiquitin karboksil-terminal hidrolaz 1 (UCHL1) proteininin aktivitesini arttırılar. UCHL 1 ise TNF reseptör-ilişkili Faktör-3 (TRAF3)’ün ubiquitinasyonunu inhibe ederek IRF 3 fosforilasyonunu azaltır. Aynı zamanda UCHL1 proteini NF-kB sinyal yolağının da baskılanmasına sebep olur. HPV E6 proteini ve E6AP molekülünün etkileşimi etkileşimi ile pro-IL-1B üretimi bozulur, yani yüksek riskli HPV tipleri aslında proinflamatuar süreçleri baskılamaya çalışırlar.

HPV enfekte ettiği epitel hücreleri öldürmez ve vücutta saptanabilir viremiye neden olmaz bunu sonucunda antijen tanınması ve sunulması süreci düzgün işleyemez. HPV, antijen sunumunda görev alan çeşitli molekülleri etkileyerek immün sistemden gizlenir. HPV-16, sistolik proteinleri degrade ederek antijen sunumunu başlatan proteozomları (PSM8 ve PSM9) baskılar. Aynı zamanda transporter molleküllerin (TAP1 ve TAP2) sentezini azaltır. Antijen sunan hücreleri (APC) inhibe eder. Antijen sunumundaki en önemli molekül olan MHC’yi de etkiler. MHC proteinin görevi adaptif bağışıklık sisteminin üyesi olan T-lenfositlere antijen sunmaktır.  HPV16 E7 ve E5 onkoproteinleri MHC-1 molekülünün golgi organelinde kalmasını sağlayarak MHC-1’i bloke eder ayrıca şaperon proteinlerinin maturasyonunu bozarak MHC-2 molekülünü de baskılar. Bunun sonucunda T hücrelerinin yabancı antijenleri fark etme yeteneği azalır böylece HPV adaptif sistemden de gizlenir.

HPV’nin kapsid yapısında bulunan L2 proteini, Dendritik hücrelerin ve Langerhans hücrelerinin normal işleyişlerini bozar. Bu hücreleri bir nevi bloke ederek antijen sunumunu da bozar.

T-hücre aktivitesini değiştirir

HPV çeşitli mekanizmalarla T hücreleri baskılamaya çalışır. Th1 hücresel cevabını, Th2 hümoral cevap yönüne kaydırarak sitotoksik etkiyi inhibe eder. Ayrıca adaptif bağışıklık sistemini aktive eden ve Th1/Th2 dönüşümünde önemli rol üstlenen CD1d molekülünün ekspresyonunu azaltır. HPV; T lenfosit ve B lenfositleri apoptoza sürükleyen CTLA-4 molekülünü ve programlanmış hücre ölümü mekanizmasını da aktive eder.

HPV nasil kansere neden olur