Internationale Studie findet die beste Behandlung für das Ewing-Sarkom

Das Ewing-Sarkom ist ein Knochenkrebs, der meist Kinder und Jugendliche betrifft und zu den seltenen Tumoren gehört. Es kann aggressiv wachsen. Bei der Diagnose liegen meist noch keine Metastasen vor. In diesem Fall besteht unser klassischer Behandlungsansatz darin,

1. vor der Hauptbehandlung eine neoadjuvante (verkleinernde) Chemotherapie durchzuführen,
2. die Hauptbehandlung wie Bestrahlung oder Operation vorzunehmen und
3. anschließend mit einer Erhaltungschemotherapie das Rückfallrisiko zu senken.

Bei manchen Patienten kehrt der Krebs jedoch zurück oder wird behandlungsresistent. Die Frage "Welches Chemotherapieschema ist bei wiederkehrendem oder behandlungsresistentem Ewing-Sarkom am besten?" beschäftigt die Onkologie seit Langem. Die hierzu durchgeführte rEECur-Studie stellte ihre Ergebnisse am 5. Juni auf der ASCO-Jahrestagung 2022 vor: hochdosiertes ifosfamid zeigte gegenüber den drei anderen Chemotherapieschemata einen besseren Überlebensvorteil.

Behandlungssuche bei wiederkehrendem oder behandlungsresistentem Ewing-Sarkom

Diese internationale Studie ist der erste randomisierte direkte Vergleich gängiger Chemotherapieschemata bei dieser seltenen Krebsart mit hohem Sterberisiko. Die Ergebnisse dürften die Behandlung weltweit verändern.

Das Ewing-Sarkom ist ein sehr seltener Knochen- und Weichteilkrebs, der besonders Kinder und junge Erwachsene im zweiten Lebensjahrzehnt betrifft. In England gibt es jährlich beispielsweise 3,2 neue Fälle je eine Million Menschen unter 25 Jahren.

Die Behandlung unterscheidet sich zwischen Krebszentren. Verwendet werden mehrere Chemotherapieschemata, die alle auf einarmigen Studien beruhen. Welches am besten ist, war nicht einheitlich geklärt.

Die internationale Studie sollte diese Frage beantworten und verglich vier unterschiedliche Schemata. Durch Zusammenarbeit und Zusammenführung der Zentren konnten auch bei dieser sehr seltenen Patientengruppe genügend Teilnehmende aufgenommen werden, um die beste Behandlung zu ermitteln.

Frühere Ergebnisse hatten bereits ein besseres Überleben mit ifosfamid gegenüber gemsitabin-dosetaksel sowie irinotekan-temozolomid gezeigt.

Auf dieser Tagung wurden die Ergebnisse des Vergleichs von ifosfamid mit topotekan-siklofosfamid (TC) vorgestellt.

rEECur-Ergebnisse

Das mediane Gesamtüberleben betrug 15,4 gegenüber 10,5 Monaten und das Gesamtüberleben nach 1 Jahr 55% gegenüber 45%. Die Wahrscheinlichkeit, dass ifosfamid beim Gesamtüberleben besser als TC ist, betrug 94%.  

Das mediane ereignisfreie Überleben betrug bei 73 Patienten mit ifosfamid 16,8 Monate gegenüber 10,4 Monaten bei 73 Patienten mit TC. Nach sechs Monaten lag es bei 47% gegenüber 37%. Anhand der beobachteten Daten betrug die Wahrscheinlichkeit eines besseren ereignisfreien Überlebens mit ifosfamid gegenüber TC 96%.

Besonders bei Patienten unter 14 Jahren wurden gegenüber Patienten ab 14 Jahren günstigere Unterschiede im ereignisfreien und Gesamtüberleben beobachtet.

Neutropenische Infektionen waren in beiden Gruppen ähnlich häufig. Schwere Nieren- und Gehirntoxizitäten waren unter ifosfamid jedoch häufiger; beide traten bei weniger als 10% der Patienten auf.

Trotz dieser praxisverändernden Ergebnisse sind die Unterschiede tatsächlich eher klein. Vor allem brauchen wir bessere Medikamente, um mehr Patienten zu heilen.

Die rEEcur-Studie nimmt weiterhin Patienten in den ifosfamid-Arm auf. Als fünfte Chemotherapiegruppe wurden karboplatin und etoposid ergänzt.

Später in diesem Jahr planen die Forschenden außerdem eine neue Gruppe mit molekular zielgerichteten Medikamenten.

Wichtige weltweite Zusammenarbeit

Bemerkenswert ist die weltweite Zusammenarbeit hinter dieser Studie, die wichtige Fragen zur besten Behandlung einer seltenen Erkrankung beantworten sollte.

Seltene Krebsarten sind ein wichtiges Thema: Wenn wir zusammenarbeiten, können wir sie untersuchen und Antworten finden.

Kinderärzte und Onkologen können nun besser über Risiken und Nutzen der verschiedenen Schemata sprechen.

Auswirkungen im Alltag

Die eingeladene Diskutantin Dr. Katherine A. Janeway ist außerordentliche Professorin für Pädiatrie an der Harvard Medical School und leitende Ärztin für pädiatrische Onkologie am Dana-Farber Cancer Institute.

Als Beispiel berichtete sie von einer Patientin, bei der mit 19 Jahren ein Ewing-Sarkom diagnostiziert worden war:

Die junge Frau hatte ein Ewing-Sarkom im Becken und Lungenmetastasen. Sie hatte Chemotherapie erhalten, der Haupttumor war entfernt worden, und wegen mikroskopischer Erkrankung an den Operationsrändern waren die Leistenregion und die gesamte Lunge bestrahlt worden.

Nach 14 Monaten kam die Erkrankung zurück: Eine einzelne Lungenmetastase war entstanden und wurde operativ entfernt.

Janeway sagte: "Vor den REEcur-Ergebnissen hatten wir für eine solche Patientin nur sehr begrenzte Belege, um die Entscheidung vor der Behandlung zu lenken". Alle vier üblichen, in der Studie untersuchten Chemotherapieschemata seien bei dieser Patientin erwogen worden, erklärte sie.

"Die Patientin erhielt irinotekan-temozolomid zusammen mit topotekan-siklofosfamid. Dies ist an meinem Zentrum bei wiederkehrendem Ewing-Sarkom aufgrund einiger retrospektiver Studien mit guten objektiven Ansprechraten und angemessenem progressionsfreiem Überleben die Standardbehandlung", sagte sie. "Hochdosiertes ifosfamid haben wir meist nicht erwogen, da es bereits vor der ersten Operation gegeben worden war."

Mit den rEEcur-Ergebnissen wäre hochdosiertes ifosfamid jedoch als Möglichkeit erwogen worden, sagte sie.

"Trotzdem werde ich irinotekan und temozolomid weiterhin als Alternative empfehlen", sagte sie. "Noch wichtiger ist, dass ich ihr für jede Möglichkeit die erwartete objektive Ansprechrate, das mediane ereignisfreie und Gesamtüberleben sowie die Toxizitäten nennen kann. Das hilft ihr nicht nur bei einer informierten Entscheidung, sondern auch bei der Zukunftsplanung."

Janeway sagte: "Glücklicherweise sind mehr als 10 Jahre vergangen und diese Patientin ist weiterhin krankheitsfrei".

Die rEEcur-Ergebnisse könnten nach Janeways Einschätzung nicht nur Patienten helfen, sondern auch künftige Studiendesigns und die Medikamentenentwicklung. Angesichts schlechter Ergebnisse selbst mit hochdosiertem ifosfamid stimmte sie dem Bedarf neuer Medikamente zu.

"Das rezidivierte Ewing-Sarkom ist eine aggressive, schnell fortschreitende Erkrankung mit einer schwer angreifbaren treibenden Veränderung. Auf absehbare Zeit werden neue Medikamente zusammen mit Chemotherapie untersucht werden müssen", sagte sie. Mehrere Phase-1- und Phase-2-Studien untersuchen neuere zielgerichtete Wirkstoffe bei Ewing-Sarkom, aber noch keine davon in Kombination mit ifosfamid.

Angesichts der rEEcur-Ergebnisse werde es wichtig, ifosfamid als "mögliches Chemotherapie-Grundgerüst in Kombination mit zielgerichteten Wirkstoffen" zu betrachten.

Offene Fragen

Künftige Studien sollten laut Janeway die Ergebnisse von irinotekan-temozolomid und gemsitabin-dosetaksel mit denen hochdosierter ifosfamid-Behandlung vergleichen.

Unklar bleibt außerdem, ob nach Prüfung neuer Wirkstoffe verschiedener Industriepartner weiterhin internationale, kooperative, mehrarmige Korbstudien wie rEEcur bei seltenen Krebsarten möglich sind und ob „interkontinentale Kooperationsstudien“ mehr Patienten erfassen können.