Neue Ära bei Darmkrebs: Nivolumab-Ipilimumab-Kombination erhält FDA-Zulassung

Am 8. April 2025 erteilte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren mit nicht operativ entfernbaren oder metastasierten kolorektalen Tumoren mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder defizienter DNA-Mismatch-Reparatur (dMMR) die Zulassung zur Behandlung von kolorektalem Krebs (KRK) mit der Kombination aus Nivolumab (Opdivo) und Ipilimumab (Yervoy) .

Außerdem wandelte die FDA die zuvor erteilte beschleunigte Zulassung von Nivolumab als Monotherapie in eine reguläre Zulassung um. Diese betrifft Patienten mit metastasiertem MSI-H- oder dMMR-KRK, deren Erkrankung nach einer Behandlung mit Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan fortgeschritten ist.

MSI-H (hohe Mikrosatelliteninstabilität) und dMMR (defiziente DNA-Mismatch-Reparatur) bedeuten, dass die Fähigkeit der Zellen zur Reparatur von DNA-Schäden gestört ist. Diese Biomarker können insbesondere bei bestimmten Krebsarten dazu führen, dass der Tumor für das Immunsystem leichter angreifbar wird und auf Immuntherapien besser ansprechen könnte. Etwa 5-15% der kolorektalen Karzinome weisen MSI-H (hohe Mikrosatelliteninstabilität) oder dMMR (defiziente DNA-Mismatch-Reparatur) auf.

Kolorektaler Krebs (KRK) gehört weltweit sowohl hinsichtlich der Häufigkeit als auch der krebsbedingten Todesfälle zu den bedeutendsten Krebsarten. Insbesondere bei fortgeschrittener, nicht operativ entfernbarer oder metastasierter Erkrankung erzielen Standardchemotherapien häufig nur begrenzte Ansprechraten. Die eindrucksvolle Wirksamkeit von Immuntherapien in dieser Patientengruppe hat in den letzten Jahren jedoch revolutionäre Fortschritte in der Behandlung ermöglicht.

FDA-Zulassung auf Grundlage der CHECKMATE-8HW-Studie

Studiendesign

Die FDA-Zulassung beruht auf Daten einer Studie, deren Ergebnisse am 27. November 2024 in NEJM veröffentlicht wurden. Die  CHECKMATE-8HW genannte offene, dreiarmige, randomisierte Phase-3-Studie umfasste Patienten mit fortgeschrittenem KRK, die zuvor keine Immuncheckpoint-Hemmer erhalten hatten und bei denen MSI-H oder dMMR zentral bestätigt worden war.

Die Patienten wurden auf drei verschiedene Arme randomisiert:

1. Kombination Nivolumab + Ipilimumab:

   • Nivolumab 240 mg alle 3 Wochen + Ipilimumab 1 mg/kg alle 3 Wochen (maximal 4 Dosen), anschließend Nivolumab 480 mg alle 4 Wochen.

2. Nivolumab als Monotherapie:

   • Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen (6 Dosen), anschließend 480 mg alle 4 Wochen.

3. Standardchemotherapie nach Wahl des Prüfarztes.

Kombination in der 1. Linie: 4-mal längeres PFS

In der Erstliniengruppe wurden 255 Patienten mit zentral bestätigtem MSI-H/dMMR-Status ausgewertet. Die Kombination Nivolumab + Ipilimumab zeigte gegenüber der Chemotherapie eine statistisch signifikante Überlegenheit:

• Medianes progressionsfreies Überleben (PFS):

  • Im Kombinationsarm: Noch nicht erreicht (95% CI: 38,4 Monate – nicht berechenbar)

  • Im Chemotherapiearm: 5,8 Monate (95% CI: 4,4 – 7,8 Monate)

• Hazard Ratio (HR): 0,21 (95% CI: 0,14 – 0,32) → Verringerung des Progressionsrisikos um 79%!

• p-Wert: < 0,0001 (hochsignifikant)

Diese Ergebnisse zeigen, dass die kombinierte Immuntherapie gegenüber der Chemotherapie ein 4-mal längeres PFS ermöglichte.

Kombination versus Nivolumab-Monotherapie über alle Therapielinien

In der zweiten Analyse wurden insgesamt 582 Patienten ausgewertet. Die Kombination zeigte in dieser Gruppe gegenüber Nivolumab allein deutliche Unterschiede:

• Medianes PFS:

  • Kombination: Noch nicht erreicht (95% CI: 53,8 Monate – nicht berechenbar)

  • Nivolumab-Monotherapie: 39,3 Monate (95% CI: 22,1 – nicht berechenbar)

• Hazard Ratio (HR): 0,62 (95% CI: 0,48 – 0,81) → 38% geringeres Progressionsrisiko.

• p-Wert: 0,0003

• Objektive Ansprechrate (ORR):

  • Kombination: 71% (95% CI: 65% – 76%)

  • Nivolumab: 58% (95% CI: 52% – 63%)

  • p-Wert: 0,0011 → Signifikante Überlegenheit

Sicherheitsprofil: Beherrschbare und erwartete Nebenwirkungen

Kombinationstherapie (Nivolumab + Ipilimumab)

• Häufigste Nebenwirkungen (≥ 20%):

  • Fatigue

  • Durchfall

  • Juckreiz (Pruritus)

  • Bauchschmerzen

  • Muskel- und Skelettschmerzen

  • Übelkeit

Nivolumab-Monotherapie

• Häufigste Nebenwirkungen (≥ 20%):

  • Fatigue

  • Durchfall

  • Bauchschmerzen

  • Juckreiz

  • Muskel- und Skelettschmerzen

Die für Immuntherapien charakteristischen immunvermittelten unerwünschten Ereignisse müssen sorgfältig überwacht werden. Insgesamt weisen die Behandlungen jedoch ein beherrschbares Sicherheitsprofil auf.

Warum ist diese Zulassung wichtig?

Bei Patienten mit kolorektalem Krebs und den Biomarkern MSI-H oder dMMR sind die Tumoren für das Immunsystem leichter angreifbar. Deshalb können sie von einer Immuntherapie erheblich profitieren . Mit dieser FDA-Zulassung gilt:

• Für Patienten mit MSI-H/dMMR-KRK ist die Immuntherapie nun eine Standardoption in der Erstlinie geworden.

• Sowohl erwachsene als auch pädiatrische Patienten können von dieser neuen Behandlungsmöglichkeit profitieren.

• Die kombinierte Immuntherapie bietet sowohl beim progressionsfreien Überleben als auch bei der Ansprechrate erhebliche Vorteile.

Fazit und Zukunftsperspektiven

Diese Zulassung ist ein Wendepunkt, der die Rolle der Immuntherapie bei kolorektalem Krebs grundlegend verändert. Insbesondere dort, wo die Chemotherapie an ihre Grenzen stößt, bietet diese Kombination mit der Möglichkeit einer langfristigen Tumorkontrolle eine vielversprechende Option für die Onkologie und die Betroffenen.