Новая эра при колоректальном раке: комбинация ниволумаба и ипилимумаба одобрена FDA

8 апреля 2025 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для взрослых и детей 12 лет и старше с неоперабельными или метастатическими опухолями, характеризующимися высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) либо дефицитом репарации неспаренных оснований ДНК (dMMR) , при диагнозе колоректального рака (КРР) одобрило ниволумаб (Opdivo) и ипилимумаб (Yervoy) в комбинации.

Кроме того, FDA преобразовало ранее выданное ускоренное одобрение монотерапии ниволумабом в полное для пациентов с метастатическим КРР MSI-H или dMMR, прогрессирующим после фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана.

MSI-H (высокая микросателлитная нестабильность) и dMMR (дефицит репарации неспаренных оснований ДНК)означают нарушение способности клеток восстанавливать повреждения ДНК. Эти биомаркеры, особенно при некоторых типах рака, делают опухоль более чувствительной к иммунной системе и указывают на возможный лучший ответ на иммунотерапию . Примерно 5-15% колоректальных опухолей характеризуются MSI-H (высокой микросателлитной нестабильностью) или dMMR (дефицитом репарации неспаренных оснований ДНК).

Колоректальный рак (КРР) — один из самых распространенных типов рака в мире как по заболеваемости, так и по смертности. При распространенном, неоперабельном или метастатическом заболевании стандартная химиотерапия часто дает ограниченный ответ. Однако выраженная эффективность иммунотерапии у этой группы в последние годы привела к революционным изменениям лечения.

Одобрение FDA на основании CHECKMATE-8HW

Дизайн исследования

Одобрение FDA выдано на основании исследования, результаты которого опубликованы 27 ноября 2024 года в NEJM . CHECKMATE-8HW — открытое трехгрупповое рандомизированное исследование фазы 3. Оно включало пациентов с распространенным КРР, ранее не получавших ингибиторы иммунных контрольных точек, и с MSI-H или dMMR статусом, подтвержденным централизованно.

Пациентов рандомизировали в три группы:

1. Комбинация ниволумаба и ипилимумаба:

   • Ниволумаб 240 mg каждые 3 недели + ипилимумаб 1 mg/kg каждые 3 недели (максимум 4 дозы), затем ниволумаб 480 mg каждые 4 недели.

2. Монотерапия ниволумабом:

   • Ниволумаб 240 mg каждые 2 недели (6 доз), затем 480 mg каждые 4 недели.

3. Стандартная химиотерапия по выбору исследователя.

Комбинация в 1-й линии: PFS в 4 раза дольше

В группе первой линии оценили 255 пациентов с централизованно подтвержденным статусом MSI-H/dMMR. Комбинация ниволумаба и ипилимумаба показала статистически значимое превосходство над химиотерапией:

• Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS):

  • В группе комбинации: Пока не достигнута (95% CI: 38,4 месяца – не поддается расчету)

  • В группе химиотерапии: 5,8 месяца (95% CI: 4,4 – 7,8 месяца)

• Отношение рисков (HR): 0,21 (95% CI: 0,14 – 0,32) → снижение риска прогрессирования на 79%!

• Значение p: < 0,0001 (высокая значимость)

Результаты показывают, что по сравнению с химиотерапией комбинированная иммунотерапия обеспечивает PFS в 4 раза дольше .

Комбинация против монотерапии ниволумабом во всех линиях лечения

Во втором анализе оценили 582 пациента. В этой группе комбинированная терапия показала значимые отличия от монотерапии ниволумабом:

• Медиана PFS:

  • Комбинация: Пока не достигнута (95% CI: 53,8 месяца – не поддается расчету)

  • Монотерапия ниволумабом: 39,3 месяца (95% CI: 22,1 – не поддается расчету)

• Отношение рисков (HR): 0,62 (95% CI: 0,48 – 0,81) → 38% снижения риска прогрессирования.

• Значение p: 0,0003

• Частота объективного ответа (ORR):

  • Комбинация: 71% (95% CI: 65% – 76%)

  • Ниволумаб: 58% (95% CI: 52% – 63%)

  • Значение p: 0,0011 → значимое преимущество

Профиль безопасности: контролируемые и ожидаемые побочные эффекты

Комбинированная терапия (ниволумаб + ипилимумаб)

• Наиболее частые побочные эффекты (≥20%):

  • Утомляемость

  • Диарея

  • Зуд (прурит)

  • Боль в животе

  • Костно-мышечная боль

  • Тошнота

Монотерапия ниволумабом

• Наиболее частые побочные эффекты (≥20%):

  • Утомляемость

  • Диарея

  • Боль в животе

  • Зуд

  • Костно-мышечная боль

Необходим тщательный контроль специфичных для иммунотерапии иммуноопосредованных нежелательных явлений. Однако в целом методы лечения имеют контролируемый профиль безопасности.

Почему это одобрение важно?

Пациенты с колоректальным раком и биомаркерами MSI-H или dMMR могут получать от иммунотерапии выраженную пользу , поскольку их опухоли более чувствительны к иммунной системе. С этим одобрением FDA:

• Для пациентов с колоректальным раком MSI-H/dMMR иммунотерапия стала стандартным вариантом первой линии .

• И взрослые, и дети смогут воспользоваться этим новым вариантом лечения.

• Комбинированная иммунотерапия дает значимые преимущества и по выживаемости без прогрессирования, и по частоте ответа.

Заключение и будущие перспективы

Это одобрение — важная веха, существенно меняющая роль иммунотерапии в лечении колоректального рака. Особенно там, где возможности химиотерапии ограничены, способная обеспечивать длительный контроль опухоли комбинация становится обнадеживающим вариантом и для онкологов, и для пациентов.