Kolorektal Kanserde Yeni Bir Dönem: Nivolumab ve İpilimumab Kombinasyonu FDA Onayı Aldı

8 Nisan 2025 tarihinde ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), 12 yaş ve üzerindeki erişkin ve pediatrik hastalarda, ameliyatla çıkarılamayan veya metastatik mikrosatellit instabilitesi yüksek (MSI-H) ya da DNA uyumsuzluk onarımı eksikliği (dMMR) gösteren kolorektal kanser (KRK) tedavisinde, nivolumab (Opdivo) ile ipilimumab (Yervoy) kombinasyonunu onayladı.

Ayrıca FDA, floropirimidin, oksaliplatin ve irinotekan tedavisinden sonra hastalığı ilerleyen MSI-H veya dMMR metastatik KRK’li hastalarda tek başına kullanılan nivolumab için daha önce verilen hızlandırılmış onayı da tam onaya çevirdi.

MSI-H (Mikrosatellit İnstabilitesi Yüksek) ve dMMR (DNA Uyumsuzluk Onarımı Eksikliği), hücrelerin DNA hasarını onarma yeteneğinin bozulduğu anlamına gelir. Bu biyobelirteçler, özellikle bazı kanser türlerinde tümörün bağışıklık sistemine daha duyarlı hale gelmesine neden olur ve immünoterapilere daha iyi yanıt verebileceğini gösterir. Kolorektal kanserlerin yaklaşık %5-15’i MSI-H (mikrosatellit instabilitesi yüksek) veya dMMR (DNA uyumsuzluk onarımı eksikliği) özelliği taşır.

---

Kolorektal kanser (KRK), dünya genelinde hem sıklık hem de yaşam kaybı açısından en sık karşılaşılan kanser türlerinden biridir. Özellikle ileri evre, ameliyatla çıkarılamayan veya metastatik hastalık durumlarında, standart kemoterapiler sıklıkla sınırlı yanıtlar sağlamaktadır. Ancak son yıllarda, immünoterapilerin bu hasta grubunda çarpıcı etkinlik göstermesiyle, tedavi yaklaşımlarında devrim niteliğinde gelişmeler yaşanıyor.

---

CHECKMATE-8HW Çalışması ile Gelen FDA Onayı

Çalışma Tasarımı

Bu FDA onayı, sonuçları 27 Kasım 2024'te NEJM dergisinde yayımlanan CHECKMATE-8HW adlı açık etiketli, üç kollu, randomize faz 3 çalışmadan elde edilen veriler ışığında verildi. Çalışma, bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri ile daha önce tedavi edilmemiş, MSI-H veya dMMR durumu merkezi olarak doğrulanmış, ileri evre KRK hastalarını kapsıyordu.

Hastalar üç farklı kola randomize edildi:

1. Nivolumab + ipilimumab kombinasyonu:

   • Nivolumab 240 mg 3 haftada bir + ipilimumab 1 mg/kg 3 haftada bir (maks. 4 doz), ardından nivolumab 480 mg 4 haftada bir.

2. Tek ajan nivolumab:

   • Nivolumab 240 mg 2 haftada bir (6 doz), ardından 480 mg 4 haftada bir.

3. Araştırmacı seçimiyle standart kemoterapi.

---

---

1. Basamakta Kombinasyon Tedavisi: 4 Kat Daha Uzun PFS

İlk basamak tedavi grubunda, merkezi olarak MSI-H/dMMR pozitifliği doğrulanmış 255 hasta değerlendirildi. Nivolumab + ipilimumab kombinasyonu, kemoterapiye kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bir üstünlük gösterdi:

• Ortanca ilerlemesiz sağkalım (PFS):

  • Kombinasyon kolunda: Henüz ulaşılmadı (95% CI: 38.4 ay – hesaplanamadı)

  • Kemoterapi kolunda: 5.8 ay (95% CI: 4.4 – 7.8 ay)

• Risk oranı (HR): 0.21 (95% CI: 0.14 – 0.32) → %79 oranında progresyon riskinde azalma!

• p-değeri: < 0.0001 (yüksek düzeyde anlamlı)

Bu sonuçlar, kemoterapiye kıyasla kombine immünoterapinin 4 kat daha uzun PFS sağladığını ortaya koyuyor.

---

Tüm Tedavi Hatlarında Kombinasyon vs. Tek Ajan Nivolumab

İkinci analizde, toplam 582 hasta değerlendirildi. Bu grupta kombine tedavi, tek ajan nivolumaba göre önemli farklar gösterdi:

• Ortanca PFS:

  • Kombinasyon: Henüz ulaşılmadı (95% CI: 53.8 ay – hesaplanamadı)

  • Tek ajan nivolumab: 39.3 ay (95% CI: 22.1 – hesaplanamadı)

• Risk oranı (HR): 0.62 (95% CI: 0.48 – 0.81) → %38 oranında ilerleme riskinde azalma.

• p-değeri: 0.0003

• Objektif yanıt oranı (ORR):

  • Kombinasyon: %71 (95% CI: %65 – %76)

  • Nivolumab: %58 (95% CI: %52 – %63)

  • p-değeri: 0.0011 → Anlamlı üstünlük

---

Güvenlik Profili: Yönetilebilir ve Beklenen Yan Etkiler

Kombinasyon Tedavisi (Nivolumab + İpilimumab)

• En sık görülen yan etkiler (≥ %20):

  • Yorgunluk

  • İshal

  • Kaşıntı (pruritus)

  • Karın ağrısı

  • Kas-iskelet ağrısı

  • Bulantı

Tek Ajan Nivolumab

• En sık görülen yan etkiler (≥ %20):

  • Yorgunluk

  • İshal

  • Karın ağrısı

  • Kaşıntı

  • Kas-iskelet ağrısı

İmmünoterapilere özgü bağışıklık aracılı advers olaylar dikkatle takip edilmelidir. Ancak genel olarak tedaviler yönetilebilir bir güvenlik profiline sahiptir.

---

Bu Onay Neden Önemli?

Kolorektal kanserlerde MSI-H veya dMMR biyobelirteçlerine sahip hastalar, bağışıklık sistemine karşı daha duyarlı tümörlere sahip olmaları nedeniyle immünoterapiden çarpıcı fayda görebilmektedir. Bu FDA onayı ile birlikte:

• MSI-H/dMMR kolorektal kanserli hastalar için immünoterapi artık standart bir ilk basamak seçeneği haline gelmiştir.

• Hem erişkin hem de pediatrik hastalar bu yeni tedavi seçeneğinden yararlanabilecektir.

• Kombine immünoterapi, hem progresyonsuz sağkalım hem de yanıt oranı açısından önemli üstünlükler sağlamaktadır.

---

Sonuç ve Gelecek Perspektifi

Bu onay, immünoterapinin kolorektal kanser tedavisindeki rolünü köklü biçimde değiştiren bir dönüm noktasıdır. Özellikle kemoterapinin sınırlı kaldığı durumlarda, uzun süreli tümör kontrolü sağlayabilen bu kombinasyon tedavi, hem onkologlar hem de hastalar için umut verici bir seçenek sunmaktadır.