Premiere in der Onkologie: NRG1-gerichtetes Zenocutuzumab erhält FDA-Zulassung bei Lungen- und Bauchspeicheldrüsenkrebs

Am 4. Dezember 2024 erteilte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA dem Arzneimittel Zenocutuzumab-zbco (Handelsname Bizengri, Hersteller Merus N.V.) eine beschleunigte Zulassung für folgende Situationen:

• Fortgeschrittener, nicht operierbarer oder metastasierter, Neuregulin-1-(NRG1-)Genfusionspositiver nichtkleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) nach vorangegangener systemischer Therapie und Krankheitsprogression und
• fortgeschrittenes, nicht operierbares oder metastasiertes NRG1-Genfusionspositives Pankreasadenokarzinom nach vorangegangener systemischer Therapie und Krankheitsprogression.

Dies ist die erste FDA-Zulassung einer systemischen Therapie für NSCLC und Pankreasadenokarzinom mit NRG1-Genfusion.

Bedeutung der NRG1-Genfusionen

NRG1-Genfusionen sind seltene, aber bedeutsame genetische Veränderungen bei verschiedenen Krebsarten, die als onkogene Treiber gelten. Insbesondere bei Bauchspeicheldrüsenkrebs ohne KRAS-Mutation wurden NRG1-Fusionen als therapeutisch angreifbare onkogene Treiber identifiziert.

Diese genetischen Veränderungen führen zu einer abnormen Aktivierung der HER2- und HER3-Rezeptoren und fördern so Wachstum und Überleben der Tumorzellen. Der Nachweis von NRG1-Fusionen kann daher die Chance erhöhen, von zielgerichteten Behandlungen zu profitieren.

Bei etwa 0,2% der Fälle von nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) wurden NRG1-Genfusionen nachgewiesen. Beim Pankreasadenokarzinom liegt dieser Anteil bei etwa 0,5% . Diese niedrigen Prävalenzen zeigen, dass NRG1-Genfusionen bei beiden Krebsarten selten sind.

Weltweit werden jedoch jährlich etwa 2,3 Millionen neue Lungenkrebsfälle diagnostiziert. Rund 80% davon werden als nichtkleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) eingestuft. Bei etwa 0,2% der NSCLC-Fälle werden NRG1-Genfusionen nachgewiesen. Auf dieser Grundlage könnten jährlich etwa 4 Tausend NSCLC-Patienten NRG1-Genfusionen aufweisen.

In der Türkei erkranken jährlich etwa 40 Tausend Menschen an Lungenkrebs. Bei einem angenommenen NSCLC-Anteil von 80% ergeben sich etwa 32.800 NSCLC-Fälle. Berücksichtigt man einen Anteil von 0,2% mit NRG1-Genfusion, könnte diese genetische Veränderung in der Türkei jährlich bei etwa 70 NSCLC-Patienten nachgewiesen werden.

FDA-Zulassung auf Grundlage der eNRGy-Studie

Die Wirksamkeit von Zenocutuzumab-zbco wurde in der multizentrischen, offenen klinischen Studie eNRGy (NCT02912949) mit mehreren Kohorten untersucht. Eingeschlossen wurden 64 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem NRG1-fusionspositivem NSCLC und 30 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem NRG1-fusionspositivem Pankreasadenokarzinom, deren Erkrankung nach einer Standardtherapie fortgeschritten war. Die NRG1-Genfusionen wurden durch Next-Generation-Sequencing nachgewiesen.

Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte waren die bestätigte Gesamtansprechrate und die Ansprechdauer .

• Bei NSCLC betrug die Gesamtansprechrate 33% (95% KI: 22%, 46%) und die mediane Ansprechdauer 7,4 Monate (95% KI: 4,0; 16,6).
• Beim Pankreasadenokarzinom lag die Gesamtansprechrate bei 40% (95% KI: 23%, 59%); die Ansprechdauer reichte von 3,7 bis 16,6 Monaten.

Die Sicherheitsdaten zeigten als häufigste Nebenwirkungen (10% und mehr) Durchfall, Schmerzen des Bewegungsapparats, Müdigkeit, Übelkeit, infusionsbedingte Reaktionen, Atemnot, Hautausschlag, Verstopfung, Erbrechen, Bauchschmerzen und Ödeme. Die häufigsten Laborwertveränderungen von Grad 3 oder 4 (10% und mehr) waren eine erhöhte Gamma-Glutamyltransferase sowie erniedrigte Hämoglobin-, Natrium- und Thrombozytenwerte. Die Arzneimittelinformation enthält eine Warnung vor embryofetaler Toxizität.

Empfohlene Dosis

Die empfohlene Dosis von Zenocutuzumab-zbco beträgt 750 mg als intravenöse Infusion alle 2 Wochen bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Nebenwirkungen.

Fazit und Ausblick

Die beschleunigte FDA-Zulassung von Zenocutuzumab-zbco ist ein wichtiger Meilenstein für Patienten mit NRG1-fusionspositivem NSCLC oder Pankreasadenokarzinom. Sie erweitert die zielgerichteten Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit dieser seltenen genetischen Veränderung. Beschleunigte Zulassungen erfordern jedoch in der Regel zusätzliche klinische Daten. Um mehr über die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Zenocutuzumab-zbco zu erfahren, werden deshalb die Ergebnisse laufender und künftiger Studien erwartet.