Signatera Genome sagte 93% der Rückfälle nach OP voraus: Was tun bei positivem Befund? (88)

Signatera Genome sagte 93% der Rückfälle nach OP voraus: Was tun bei positivem Befund?

Die Suche nach Tumor-DNA-Fragmenten im Blut (ctDNA) nach einer Operation verbreitet sich rasch als Methode, die das Rückfallrisiko noch vor der Bildgebung anzeigen kann. Über eine wichtige Studie auf diesem Gebiet, die GALAXY-Studie, sowie über Ansätze zur Therapiedeeskalation mithilfe von ctDNA haben wir bereits berichtet. Nun wurden in der Fachzeitschrift The Oncologist die Ergebnisse von Signatera Genome, der auf Ganzgenomsequenzierung basierenden neuen Version des Signatera-Tests, bei 386 Patientinnen und Patienten mit Brust-, Lungen-, Nieren- und kolorektalem Krebs sowie Melanom veröffentlicht. Die Ergebnisse sind beeindruckend – doch wie man sie lesen sollte, ist mindestens ebenso wichtig wie die Ergebnisse selbst.

Warum ist dieses Thema wichtig?

Bei einem erheblichen Teil der im Frühstadium operierten Patientinnen und Patienten können so wenige Krebszellen im Körper verbleiben, dass sie in der Bildgebung nicht sichtbar sind. Dieser Zustand wird als „molekulare Resterkrankung“ (MRD) bezeichnet und ist die eigentliche Quelle von Rückfällen. Heute beruhen Entscheidungen über eine adjuvante (vorbeugende) Therapie nach der Operation weitgehend auf indirekten Kriterien wie Stadium, Pathologie und genomischen Risikotests. Das bedeutet, dass ein Teil der Betroffenen unnötig behandelt wird, ein anderer Teil dagegen unzureichend.

Mit zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) wird versucht, die Resterkrankung direkt zu messen. Ist der Test positiv, geht man davon aus, dass Krebszellen zurückgeblieben sind; bleibt er durchgehend negativ, gilt das Rückfallrisiko als niedrig. Diese Information lässt sich nutzen, um die adjuvante Therapie individuell anzupassen und einen Rückfall früher – möglicherweise in einem noch behandelbaren Stadium – zu erkennen. Man kann sich die Methode als Übertragung des Konzepts des biochemischen Rezidivs (PSA-Anstieg) beim Prostatakrebs auf andere Krebsarten vorstellen.

Zeigt ein ctDNA-Test an, ob der Krebs zurückkehrt?

Weitgehend ja, aber nicht mit Sicherheit. In dieser Studie war das Fernrezidivrisiko bei Patientinnen und Patienten mit positivem ctDNA-Befund nach der Operation sehr hoch, bei durchgehend Negativen dagegen sehr niedrig. Der Test kann jedoch manche Rückfälle übersehen, insbesondere Hirn- und lokoregionäre Rezidive. Dass eine Therapieänderung aufgrund eines positiven Ergebnisses das Leben verlängert, ist zudem noch nicht bewiesen.

Wie funktioniert der Test?

Signatera ist ein „tumorinformierter“ Test: Zunächst werden das operativ entfernte Tumorgewebe und normales Blut der Patientin oder des Patienten sequenziert; dabei werden nur die Mutationen bestimmt, die ausschließlich im Tumor vorkommen. Anschließend wird ein individueller Test entworfen, und in den folgenden Blutproben wird mit sehr hoher Sequenziertiefe nach diesen Mutationen gesucht. Die erste, exombasierte Version untersucht nur den proteinkodierenden Anteil des Genoms von etwa 1–2% (das Exom), während die Genome-Version mittels Next-Generation-Sequenzierung das gesamte Tumorgenom betrachtet. Dadurch wird der Pool an Kandidatenmutationen größer, und es lassen sich mehr und qualitativ bessere Veränderungen auswählen; Ziel ist eine höhere Sensitivität bei Tumoren, die wenig DNA freisetzen, und in sehr frühen Stadien.

Zur Erinnerung: Dieser Ansatz erfordert Tumorgewebe, die Erstellung des ersten Tests kann einige Wochen dauern, und der Test wurde nicht für die Krebsfrüherkennung entwickelt, sondern für die Nachsorge von Menschen mit diagnostizierter und behandelter Krebserkrankung. Multi-Krebs-Früherkennungstests, die bei Gesunden nach Krebs suchen, beruhen auf einer anderen Technologie und beantworten eine andere Frage.

Wie wurde die Studie durchgeführt?

Ergebnisse

Die ersten 3 Monate nach der Operation: Wer hat ein hohes Risiko?

Bei Patientinnen und Patienten, deren ctDNA innerhalb der ersten drei Monate nach der Operation positiv war, war das Fernrezidivrisiko im Vergleich zu den Negativen etwa 24-fach erhöht (HR 23,7). Noch aussagekräftiger sind die absoluten Unterschiede: Nach 36 Monaten lebten von den ctDNA-Positiven 35,3% ohne Fernrezidiv, von den Negativen 93,9%. In dieser frühen Phase zeigte der Test 75% der Rückfälle bei Brustkrebs und 71% bei Lungenkrebs im Voraus an.

Auch der Befund zur adjuvanten Therapie ist bemerkenswert, muss aber sehr vorsichtig interpretiert werden. Bei 23 Personen, die in den ersten 3 Monaten ctDNA-positiv waren und eine adjuvante Therapie erhielten, lag das fernrezidivfreie Überleben nach 12 Monaten bei 67,1%, bei 10 Personen ohne Therapie bei 33,3%. Bei ctDNA-Negativen war dagegen kein deutlicher Beitrag der adjuvanten Therapie erkennbar (nach 24 Monaten 91% bzw. 94,4%). Dieses Ergebnis stützt die Hypothese „Positive profitieren möglicherweise von der Therapie, Negative nicht“. Die Gruppen sind jedoch sehr klein und nicht randomisiert, und es ist unbekannt, wer aus welchem Grund behandelt wurde. Der Unterschied in der positiven Gruppe war statistisch nicht signifikant.

Nachsorge nach der Therapie: Wie viel Sicherheit gibt ein durchgehend negativer Befund?

Bei Patientinnen und Patienten, deren ctDNA in der Nachsorge nach Abschluss der adjuvanten Therapie zu irgendeinem Zeitpunkt positiv wurde, war das Fernrezidivrisiko im Vergleich zu durchgehend Negativen etwa 105-fach erhöht (HR 104,7). Nach 36 Monaten waren 98,8% der durchgehend Negativen, aber nur 14,7% der positiv Gewordenen frei von Fernrezidiven. Der Anteil positiver Befunde stieg mit dem Stadium: 9,8% im Stadium I, 15,5% im Stadium II, 22,6% im Stadium III.

Achten Sie auf die Zahlen in Klammern: So beruht etwa die Sensitivität von 100% beim Nierenkrebs auf nur 2 Rezidiven, die 86% beim kolorektalen Karzinom auf 7 Rezidiven. Bei so kleinen Zahlen können sich Prozentwerte leicht verschieben. Bei 62% der positiven Ergebnisse lag die ctDNA-Konzentration unter 100 Molekülen pro Million (0,01%); der ultrasensitive Messbereich des Tests wird also tatsächlich genutzt. Die Autorinnen und Autoren geben außerdem an, dass die Genome-Version Rezidive im Median 3 Monate früher erfasste als die Exom-Version; diese Daten werden im Artikel jedoch nicht gezeigt.

Wie sind die Ergebnisse zu lesen? Stärken und Schwächen

Stärken der Studie

• 2.674 Proben bei fünf verschiedenen Krebsarten unter Real-World-Bedingungen; bei jeder Krebsart gleichgerichtete und deutliche Ergebnisse.
• Fernrezidivfreies Überleben von nahezu 99% bei durchgehend Negativen: Das birgt das Potenzial, bei manchen Betroffenen die Belastung durch Nachsorge und Therapie zu verringern.
• In der Analyse wurde eine statistische Adjustierung verwendet, die die unterschiedlichen Rezidivrisiken der verschiedenen Krebsarten berücksichtigt, und für die Frühphase wurde ein „Landmark“-Ansatz gewählt, der einen zeitabhängigen Bias vermeidet.

Worauf zu achten ist

• Die sehr hohen Risikoquotienten sind teilweise durch das Design bedingt: „Zu irgendeinem Zeitpunkt positiv“ in der Nachsorge schließt auch ein Positivwerden kurz vor dem Rezidiv ein. In diesem Fall sagt der Test das Rezidiv weniger voraus, als dass er ein bevorstehendes Rezidiv frühzeitig erkennt. Ein Wert wie HR 104,7 überrascht deshalb nicht und bedeutet für sich genommen noch keinen klinischen Nutzen.
• Manche Rezidive wurden nicht berücksichtigt: Hirnmetastasen und rein lokoregionäre Rezidive wurden aus der Sensitivitätsberechnung ausgeschlossen. Bei 7 der 229 durchgehend negativen Personen (3%) traten ein lokoregionäres Rezidiv, eine Hirnmetastase oder ein neuer Primärtumor auf. Da Hirnmetastasen bei Lungenkrebs, Melanom und Brustkrebs häufig sind, ist dies eine wichtige Einschränkung.
• Kurze Nachbeobachtung: Median 22,5 Monate. Bei Erkrankungen, die auch nach Jahren noch zurückkehren können, wie hormonrezeptor-positivem Brustkrebs und Nierenkrebs, sind Spätrezidive noch nicht erfasst.
• Kleine Fallzahlen: Beim Nierenkrebs gibt es 2, beim kolorektalen Karzinom 7 Fernrezidive. Bei einigen Krebsarten haben die Ergebnisse breite Konfidenzintervalle.
• Selektionsbias und Interessenkonflikte: Eingeschlossen wurden Personen, die den Test kommerziell durchführen ließen und deren klinische Daten in der Unternehmensdatenbank vorlagen. Die meisten Autorinnen und Autoren sind bei Natera angestellt; im Artikel steht „Finanzierung: keine“, die Analysen wurden jedoch mit Unternehmensdaten und von Unternehmensangestellten durchgeführt.
• Kleinere Unstimmigkeiten: In der Zusammenfassung ist bei positiven Personen mit adjuvanter Therapie von „etwa 30% Verbesserung nach 24 Monaten“ die Rede, während derselbe Vergleich im Ergebnisteil mit 12-Monats-Daten angegeben wird. Die im Text genannte „Verbesserung um etwa 33%“ ist eigentlich ein absoluter Unterschied von 34 Prozentpunkten.

Die eigentliche Frage: Was tun bei einem positiven Ergebnis?

Dass ein Test Rezidive vorhersagt, und dass ein Handeln auf Grundlage dieses Tests den Betroffenen nützt, sind zwei verschiedene Dinge. Die klarsten Daten aus randomisierten Studien, in denen Therapieentscheidungen anhand der ctDNA getroffen wurden, stammen bisher vom Kolonkarzinom:

• DYNAMIC (Kolonkarzinom im Stadium II, 2022): In der ctDNA-gesteuerten Gruppe sank der Anteil der Personen mit Chemotherapie von 28% auf 15%; das rezidivfreie Überleben nach zwei Jahren blieb vergleichbar (93,5% bzw. 92,4%). Eine Therapiedeeskalation bei ctDNA-Negativen erschien also sicher.
• DYNAMIC-III (Kolonkarzinom im Stadium III, 2025): Eine Therapiedeeskalation bei ctDNA-Negativen erwies sich in der Gesamtgruppe nicht als gleichwertig mit der Standardtherapie (nach 3 Jahren 85,3% bzw. 88,1%); nur in der Niedrigrisiko-Untergruppe erscheint sie vielversprechend. Eine Intensivierung der Chemotherapie bei ctDNA-Positiven verbesserte das rezidivfreie Überleben dagegen nicht.

Deshalb ist der ctDNA-Test heute vor allem für die Risikostratifizierung und für klinische Studien ein sehr wertvolles Instrument; Evidenz für eine Anwendung nach dem Muster „positiv – diese Therapie geben, negativ – Therapie weglassen“ gibt es jedoch nur in wenigen speziellen Situationen. Die Diskussion über eine Verkürzung der adjuvanten Therapie beim Kolonkarzinom haben wir auch in unserem Beitrag über 3 Monate Oxaliplatin behandelt.

Für wen kann dieser Test sinnvoll sein?

• Kolonkarzinom: Hier gibt es die stärkste Evidenz für den Einsatz der ctDNA bei Therapieentscheidungen. Im Stadium II kann der Test zur Unterstützung der Entscheidung über eine adjuvante Chemotherapie erwogen werden.
• Brust-, Lungenkrebs und Melanom mit hohem Risiko: Bei diesen Krebsarten, bei denen die Optionen für eine adjuvante Therapie nach der Operation zunehmen (etwa Abemaciclib bei Brustkrebs, Immuntherapie vor und nach der Operation bei Lungenkrebs, Immuntherapie beim Melanom), kann der Test eine zusätzliche Risikoinformation liefern; die Entscheidung sollte jedoch weiterhin nach den Leitlinien getroffen werden.
• Personen, die an einer klinischen Studie teilnehmen möchten: Es gibt zahlreiche Studien, in denen neue Therapien abhängig von einem positiven ctDNA-Befund erprobt werden. Für diese Personen kann der Test der Zugang zu einer Studie sein.
• Für wen er möglicherweise nicht geeignet ist: Personen, von denen kein Tumorgewebe vorliegt, bei denen das Risiko von Hirnmetastasen im Vordergrund steht oder bei denen auch ein positives Ergebnis die Behandlung nicht ändern würde. Bei Menschen, die Unsicherheit nur sehr schwer ertragen, sollte zudem die Angst berücksichtigt werden, die ein positives Ergebnis ohne Handlungsoption auslösen kann.

Bei einem positiven Ergebnis ist der erste Schritt in der Regel die Suche nach der Erkrankung mittels Bildgebung; Verfahren wie die PET-CT gewinnen an diesem Punkt an Bedeutung. Ist die Bildgebung unauffällig, sollte die Therapieentscheidung unbedingt im multidisziplinären Team und nach Möglichkeit im Rahmen einer klinischen Studie getroffen werden.

Häufig gestellte Fragen

Was ist ein ctDNA-Test?

ctDNA sind kleine DNA-Fragmente, die von Tumorzellen ins Blut abgegeben werden. Tumorinformierte ctDNA-Tests suchen nach der Operation im Blut nach diesen Fragmenten und prüfen so, ob Krebs in einem Ausmaß im Körper verblieben ist, das in der Bildgebung nicht sichtbar ist – also eine molekulare Resterkrankung.

Was ist der Unterschied zwischen Signatera Genome und dem exombasierten Signatera-Test?

Der exombasierte Signatera-Test untersucht nur die proteinkodierenden Regionen des Tumors (das Exom) und verfolgt 16 Mutationen. Signatera Genome sequenziert dagegen das gesamte Tumorgenom und wählt aus einem größeren Mutationspool aus; Ziel ist eine höhere Sensitivität bei Tumoren, die wenig DNA freisetzen, und in frühen Stadien.

Mein ctDNA-Test war negativ – kehrt der Krebs dann nicht zurück?

Das Risiko sinkt deutlich, ist aber nicht null. In dieser Studie waren etwa 99% der durchgehend Negativen nach 36 Monaten frei von Fernrezidiven; Hirn- und lokoregionäre Rezidive sowie neue Krebserkrankungen wurden jedoch nicht erfasst, und die Nachbeobachtung war kurz. Die regulären Kontrollen sollten fortgeführt werden.

Mein ctDNA-Test war positiv – was soll ich tun?

Ein positives Ergebnis zeigt ein hohes Rückfallrisiko an, erfordert aber für sich allein keine Therapieänderung. In der Regel wird zunächst eine Bildgebung durchgeführt; die Therapieentscheidung sollte gemeinsam mit Ihrer Onkologin oder Ihrem Onkologen, nach den Leitlinien und nach Möglichkeit im Rahmen einer klinischen Studie getroffen werden.

Glossar

ctDNA (zirkulierende Tumor-DNA)

DNA-Fragmente, die von Tumorzellen ins Blut gelangen und tumorspezifische Mutationen tragen.

Molekulare Resterkrankung (MRD)

Krebszellen, die nach der Behandlung im Körper verbleiben, mit Bildgebung nicht nachweisbar sind, deren Spuren aber mit molekularen Tests gefunden werden können.

Tumorinformierter Test

Test, bei dem zunächst das Tumorgewebe der Patientin oder des Patienten sequenziert und die individuellen Mutationen bestimmt werden, um anschließend im Blut gezielt nur nach diesen Mutationen zu suchen.

Exom- und Ganzgenomsequenzierung

Die Exomsequenzierung liest den proteinkodierenden Anteil des Genoms von etwa 1–2%, die Ganzgenomsequenzierung das gesamte Genom.

Landmark-Analyse

Analysemethode, bei der Personen nach ihrem Testergebnis zu einem bestimmten Zeitpunkt (hier 3 Monate nach der Operation) gruppiert und ihr weiterer Verlauf verglichen wird; sie verringert zeitabhängige Verzerrungen.

Sensitivität und Spezifität

Die Sensitivität gibt an, welcher Anteil der Personen mit Rezidiv im Test positiv war; die Spezifität, welcher Anteil der Personen ohne Rezidiv negativ war.