Signatera Genome-მა ოპერაციის შემდეგ რეციდივის 93% განჭვრიტა: რა ვქნათ დადებითი შედეგისას?

Signatera Genome-მა ოპერაციის შემდეგ რეციდივის 93% განჭვრიტა: რა ვქნათ დადებითი შედეგისას?

ოპერაციის შემდეგ სისხლში სიმსივნური დნმ-ის ფრაგმენტების (ctDNA) ძიება სწრაფად ვრცელდება, როგორც მეთოდი, რომელსაც დაავადების დაბრუნების რისკის ჩვენება ვიზუალიზაციამდე შეუძლია. ამ სფეროში მნიშვნელოვანი GALAXY კვლევა და ctDNA-ზე დაყრდნობით მკურნალობის შემცირების მიდგომები უკვე განვიხილეთ. ახლა ჟურნალ The Oncologist-ში გამოქვეყნდა Signatera ტესტის ახალი, სრული გენომის სეკვენირებაზე დაფუძნებული ვერსიის, Signatera Genome-ის, შედეგები ძუძუს, ფილტვის, თირკმლის, კოლორექტული კიბოთი და მელანომით დაავადებულ 386 პაციენტში. შედეგები შთამბეჭდავია, თუმცა იმის ცოდნა, როგორ უნდა წავიკითხოთ ისინი, არანაკლებ მნიშვნელოვანია.

რატომ არის ეს თემა მნიშვნელოვანი?

ადრეულ სტადიაზე ოპერირებული პაციენტების მნიშვნელოვან ნაწილში ორგანიზმში შეიძლება დარჩეს იმდენად ცოტა კიბოს უჯრედი, რომ ვიზუალიზაციით მათი დანახვა შეუძლებელია. ამ მდგომარეობას „მოლეკულური ნარჩენი დაავადება“ (MRD) ეწოდება და სწორედ ის არის რეციდივების ძირითადი წყარო. დღეს ოპერაციის შემდგომი ადიუვანტური თერაპიის შესახებ გადაწყვეტილებები დიდწილად არაპირდაპირ მაჩვენებლებს ეფუძნება, როგორიცაა სტადია, პათოლოგია და რეციდივის რისკის გენომური ტესტები. ეს ნიშნავს, რომ პაციენტების ნაწილი ზედმეტ მკურნალობას იღებს, ნაწილი კი არასაკმარისს.

სისხლში მოცირკულირე სიმსივნური დნმ (ctDNA) ნარჩენი დაავადების პირდაპირ გაზომვას ცდილობს. დადებითი ტესტი მიუთითებს, რომ ორგანიზმში კიბოს უჯრედები დარჩა, ხოლო მუდმივად უარყოფითი შედეგი იმაზე, რომ რეციდივის რისკი დაბალია. ეს ინფორმაცია შეიძლება გამოვიყენოთ როგორც ადიუვანტური თერაპიის პაციენტზე მოსარგებად, ისე რეციდივის უფრო ადრე, შესაძლოა ჯერ კიდევ განკურნებად ეტაპზე აღმოსაჩენად. მეთოდი შეიძლება წარმოვიდგინოთ, როგორც პროსტატის კიბოში ბიოქიმიური რეციდივის (PSA-ის მატების) კონცეფციის სხვა კიბოებზე გავრცელება.

აჩვენებს თუ არა ctDNA ტესტი, რომ კიბო დაბრუნდება?

დიდწილად კი, მაგრამ არა საბოლოოდ. ამ კვლევაში ოპერაციის შემდეგ ctDNA-დადებით პაციენტებში შორეული რეციდივის რისკი ძალიან მაღალი იყო, ხოლო მუდმივად უარყოფითებში ძალიან დაბალი. თუმცა ტესტმა შეიძლება ზოგიერთი რეციდივი, განსაკუთრებით თავის ტვინისა და რეგიონული, გამოტოვოს. ჯერ არც ის არის დამტკიცებული, რომ დადებითი შედეგის საფუძველზე მკურნალობის შეცვლა სიცოცხლეს ახანგრძლივებს.

როგორ მუშაობს ტესტი?

Signatera „სიმსივნეზე მორგებული“ (tumor-informed) ტესტია: ჯერ სეკვენირდება ოპერაციით ამოღებული სიმსივნური ქსოვილი და პაციენტის ნორმალური სისხლი და დგინდება მხოლოდ სიმსივნეში არსებული მუტაციები. შემდეგ ამ პაციენტისთვის ინდივიდუალური ტესტი იქმნება და მომდევნო სისხლის ნიმუშებში ეს მუტაციები ძალიან მაღალი სიღრმით იძებნება. ეგზომზე დაფუძნებული პირველი ვერსია გენომის მხოლოდ ცილის მაკოდირებელ, დაახლოებით 1–2%-იან ნაწილს (ეგზომს) იკვლევს, Genome-ვერსია კი ახალი თაობის სეკვენირებით სიმსივნის მთელ გენომს აანალიზებს. ამგვარად კანდიდატი მუტაციების აუზი ფართოვდება და შესაძლებელი ხდება მეტი და უკეთესი ხარისხის ცვლილების შერჩევა; მიზანია მგრძნობელობის გაზრდა იმ სიმსივნეებში, რომლებიც ცოტა დნმ-ს გამოყოფენ, და ძალიან ადრეულ სტადიაზე.

შეგახსენებთ, რომ ამ მიდგომას სიმსივნური ქსოვილი სჭირდება, პირველი ტესტის შექმნას შეიძლება რამდენიმე კვირა დასჭირდეს და ტესტი კიბოს სკრინინგისთვის კი არ არის შემუშავებული, არამედ უკვე დიაგნოსტირებული და ნამკურნალევი პაციენტების მონიტორინგისთვის. ჯანმრთელ ადამიანებში კიბოს საძიებლად განკუთვნილი მრავალი კიბოს სკრინინგის ტესტები სხვა ტექნოლოგიაა და სხვა კითხვას პასუხობს.

როგორ ჩატარდა კვლევა?

შედეგები

ოპერაციიდან პირველი 3 თვე: ვისი რისკია მაღალი?

ოპერაციიდან პირველი სამი თვის განმავლობაში ctDNA-დადებით პაციენტებში შორეული რეციდივის რისკი უარყოფითებთან შედარებით დაახლოებით 24-ჯერ მაღალი იყო (HR 23,7). აბსოლუტური სხვაობები კიდევ უფრო თვალსაჩინოა: 36 თვისთვის შორეული რეციდივისგან თავისუფალი იყო ctDNA-დადებითთა 35,3% და უარყოფითთა 93,9%. ამ ადრეულ პერიოდში ტესტმა წინასწარ მიანიშნა ძუძუს კიბოს რეციდივების 75%-ზე, ხოლო ფილტვის კიბოს რეციდივების 71%-ზე.

ადიუვანტურ თერაპიასთან დაკავშირებული მიგნებაც საყურადღებოა, თუმცა მას ძალიან ფრთხილი ინტერპრეტაცია სჭირდება. პირველ 3 თვეში ctDNA-დადებით 23 პაციენტში, რომლებმაც ადიუვანტური თერაპია მიიღეს, 12-თვიანი შორეული რეციდივისგან თავისუფალი გადარჩენა 67,1% იყო, ხოლო მკურნალობის გარეშე დარჩენილ 10 პაციენტში 33,3%. ctDNA-უარყოფით პაციენტებში ადიუვანტური თერაპიის მკაფიო სარგებელი არ გამოვლინდა (24 თვისთვის 91% და 94,4%). ეს შედეგი მხარს უჭერს ჰიპოთეზას, რომ „დადებითებს შესაძლოა მკურნალობა არგებს, უარყოფითებს კი არა“. თუმცა ჯგუფები ძალიან მცირეა, რანდომიზებული არ არის და უცნობია, რომელ პაციენტს რატომ დაენიშნა მკურნალობა. დადებით ჯგუფში სხვაობა სტატისტიკურად სარწმუნო არ იყო.

მკურნალობის შემდგომი დაკვირვება: რამდენად დამამშვიდებელია მუდმივად უარყოფითი შედეგი?

ადიუვანტური თერაპიის დასრულების შემდგომი დაკვირვების ნებისმიერ მომენტში ctDNA-დადებითად გადასულ პაციენტებში შორეული რეციდივის რისკი მუდმივად უარყოფითებთან შედარებით დაახლოებით 105-ჯერ მაღალი იყო (HR 104,7). 36 თვისთვის შორეული რეციდივისგან თავისუფალი იყო მუდმივად უარყოფითთა 98,8% და დადებითად გადასულთა მხოლოდ 14,7%. დადებითობის სიხშირე სტადიასთან ერთად იზრდებოდა: I სტადიაზე 9,8%, II სტადიაზე 15,5%, III სტადიაზე 22,6%.

ყურადღება მიაქციეთ ფრჩხილებში მოცემულ რიცხვებს: მაგალითად, თირკმლის კიბოში 100%-იანი მგრძნობელობა მხოლოდ 2 რეციდივს ეფუძნება, კოლორექტულ კიბოში 86% კი 7 რეციდივს. ასეთ მცირე რიცხვებში პროცენტები ადვილად იცვლება. დადებითი შედეგების 62%-ში ctDNA-ის დონე მილიონ მოლეკულაზე 100-ზე (0,01%) დაბალი იყო, ანუ ტესტის ულტრამგრძნობიარე დიაპაზონი რეალურად გამოიყენება. ავტორები ასევე აღნიშნავენ, რომ Genome-ვერსია რეციდივებს ეგზომურ ვერსიასთან შედარებით მედიანურად 3 თვით ადრე აფიქსირებს, თუმცა ამ მონაცემებს სტატიაში არ წარმოადგენენ.

როგორ წავიკითხოთ შედეგები? ძლიერი და სუსტი მხარეები

კვლევის ძლიერი მხარეები

• ხუთი სხვადასხვა კიბო და რეალური კლინიკური პრაქტიკიდან მიღებული 2 674 ნიმუში; ყველა ტიპის კიბოში ერთი მიმართულების და ძლიერი შედეგები.
• მუდმივად უარყოფით პაციენტებში შორეული რეციდივისგან თავისუფალი გადარჩენა 99%-ს უახლოვდება: ეს ზოგიერთ პაციენტში დაკვირვებისა და მკურნალობის ტვირთის შემცირების პოტენციალს ქმნის.
• ანალიზში გამოყენებულია სტატისტიკური კორექცია, რომელიც სხვადასხვა ტიპის კიბოს განსხვავებულ რეციდივის რისკს ითვალისწინებს, ხოლო ადრეული პერიოდისთვის არჩეულია „ლენდმარკ“ მიდგომა, რომელიც დროსთან დაკავშირებულ მიკერძოებას აცილებს.

რას უნდა მივაქციოთ ყურადღება

• რისკის ძალიან მაღალი შეფარდებები ნაწილობრივ დიზაინით არის განპირობებული: დაკვირვებისას „ნებისმიერ მომენტში დადებითი“ შედეგი რეციდივთან ძალიან ახლოს დადებითად გადასვლასაც მოიცავს. ასეთ შემთხვევაში ტესტი რეციდივს არა იმდენად წინასწარმეტყველებს, რამდენადაც უკვე მოახლოებულ რეციდივს ადრე აფიქსირებს. ამიტომ HR 104,7-ის მსგავსი მნიშვნელობა გასაკვირი არ არის და თავისთავად კლინიკურ სარგებელს არ ნიშნავს.
• ზოგიერთი რეციდივი არ იქნა გათვალისწინებული: თავის ტვინის მეტასტაზები და მხოლოდ რეგიონული რეციდივები მგრძნობელობის გამოთვლიდან გამოირიცხა. მუდმივად უარყოფით 229 პაციენტიდან 7-ს (3%) განუვითარდა რეგიონული ან თავის ტვინის რეციდივი, ან ახალი პირველადი კიბო. რადგან თავის ტვინის მეტასტაზები ხშირია ფილტვის კიბოს, მელანომისა და ძუძუს კიბოს დროს, ეს მნიშვნელოვანი შეზღუდვაა.
• დაკვირვება ხანმოკლეა: მედიანა 22,5 თვე. ისეთ დაავადებებში, რომლებიც წლების შემდეგაც შეიძლება განმეორდეს, მაგალითად ჰორმონრეცეპტორდადებით ძუძუს კიბოსა და თირკმლის კიბოში, გვიანი რეციდივები ჯერ არ გამოვლენილა.
• შემთხვევების რაოდენობა მცირეა: თირკმლის კიბოში 2, კოლორექტულ კიბოში კი 7 შორეული რეციდივია. ზოგიერთი ტიპის კიბოს შედეგებს ფართო სარწმუნოობის ინტერვალები აქვს.
• შერჩევის მიკერძოება და ინტერესთა კონფლიქტი: პაციენტებს ტესტი კომერციულად ჰქონდათ ჩატარებული და მათი კლინიკური მონაცემები კომპანიის მონაცემთა ბაზაში იყო. ავტორების უმრავლესობა Natera-ს თანამშრომელია; სტატიაში მითითებულია „დაფინანსება: არ არის“, თუმცა ანალიზები კომპანიის მონაცემებით და კომპანიის თანამშრომლების მიერ ჩატარდა.
• მცირე შეუსაბამობები: რეზიუმეში ადიუვანტური თერაპიის მიმღებ დადებით პაციენტებზე ნათქვამია „24 თვისთვის დაახლოებით 30%-იანი გაუმჯობესება“, შედეგების ნაწილში კი იგივე შედარება 12-თვიანი მონაცემებით არის მოცემული. ტექსტში ნახსენები „დაახლოებით 33%-იანი გაუმჯობესება“ სინამდვილეში 34 პროცენტული პუნქტის აბსოლუტური სხვაობაა.

მთავარი კითხვა: რა ვქნათ, თუ შედეგი დადებითია?

ის, რომ ტესტი რეციდივს წინასწარმეტყველებს, და ის, რომ ამ ტესტის მიხედვით მოქმედება პაციენტს სარგებელს მოუტანს, სხვადასხვა რამ არის. რანდომიზებული კვლევებიდან, სადაც სამკურნალო გადაწყვეტილება ctDNA-ის მიხედვით მიიღებოდა, ყველაზე მკაფიო მონაცემები მსხვილი ნაწლავის კიბოს ეხება:

• DYNAMIC (მსხვილი ნაწლავის II სტადიის კიბო, 2022): ჯგუფში, სადაც გადაწყვეტილება ctDNA-ის მიხედვით მიიღებოდა, ქიმიოთერაპიის მიმღებ პაციენტთა წილი 28%-დან 15%-მდე შემცირდა, ორწლიანი რეციდივისგან თავისუფალი გადარჩენა კი მსგავსი დარჩა (93,5% და 92,4%). ანუ ctDNA-უარყოფით პაციენტებში მკურნალობის შემცირება უსაფრთხო აღმოჩნდა.
• DYNAMIC-III (მსხვილი ნაწლავის III სტადიის კიბო, 2025): ctDNA-უარყოფით პაციენტებში მკურნალობის შემცირება საერთო ჯგუფში სტანდარტული მკურნალობის ტოლფასი ვერ აღმოჩნდა (3 წლისთვის 85,3% და 88,1%); იმედისმომცემი მხოლოდ დაბალი რისკის ქვეჯგუფში ჩანს. ctDNA-დადებით პაციენტებში ქიმიოთერაპიის გაძლიერებამ რეციდივისგან თავისუფალი გადარჩენა არ გააუმჯობესა.

ამიტომ დღეისათვის ctDNA ტესტი ძალზე ღირებული ინსტრუმენტია, განსაკუთრებით რისკის სტრატიფიკაციისა და კლინიკური კვლევებისთვის; თუმცა მტკიცებულება, რომელიც მისი ამგვარი გამოყენების საშუალებას იძლევა, „თუ დადებითია, ეს მკურნალობა დანიშნე, თუ უარყოფითია, მკურნალობა შეწყვიტე“, მხოლოდ რამდენიმე კონკრეტულ შემთხვევაში არსებობს. მსხვილი ნაწლავის კიბოს დროს ოპერაციის შემდგომი მკურნალობის ხანგრძლივობის შემცირების საკითხი 3-თვიანი ოქსალიპლატინის შესახებ ჩვენს სტატიაშიც განვიხილეთ.

ვისთვის შეიძლება იყოს ეს ტესტი სასარგებლო?

• მსხვილი ნაწლავის კიბო: ctDNA-ის სამკურნალო გადაწყვეტილებაში გამოყენების ყველაზე ძლიერი მტკიცებულება სწორედ ამ სფეროშია. II სტადიის პაციენტებში ტესტი შეიძლება განვიხილოთ ადიუვანტური ქიმიოთერაპიის შესახებ გადაწყვეტილების მხარდასაჭერად.
• მაღალი რისკის მქონე ძუძუს და ფილტვის კიბოთი და მელანომით დაავადებული პაციენტები: ამ კიბოებში, სადაც ოპერაციის შემდგომი ადიუვანტური თერაპიის არჩევანი იზრდება (მაგალითად, ძუძუს კიბოში აბემაციკლიბი, ფილტვის კიბოში ოპერაციამდე და ოპერაციის შემდეგ იმუნოთერაპია, მელანომაში იმუნოთერაპია), ტესტს შეუძლია რისკის შესახებ დამატებითი ინფორმაციის მოწოდება; თუმცა გადაწყვეტილება კვლავ გაიდლაინების მიხედვით უნდა იქნეს მიღებული.
• ვისაც კლინიკურ კვლევაში მონაწილეობა სურს: არსებობს მრავალი კვლევა, სადაც ახალ მკურნალობებს ctDNA-დადებითობის მიხედვით ცდიან. ასეთ პაციენტებში ტესტი შეიძლება კვლევაში ჩართვის კარი გახდეს.
• ვისთვის შეიძლება არ იყოს მიზანშეწონილი: პაციენტები, რომელთაც სიმსივნური ქსოვილი არ აქვთ, რომელთა შემთხვევაშიც თავის ტვინის მეტასტაზების რისკი წინა პლანზეა, ან რომელთაც დადებითი შედეგის მიღების შემთხვევაშიც მკურნალობა არ შეეცვლებათ. გარდა ამისა, გაურკვევლობის მიმართ ძალიან დაბალი ტოლერანტობის მქონე პაციენტებში გასათვალისწინებელია ის შფოთვა, რომელსაც ისეთი დადებითი შედეგი გამოიწვევს, რომლის საფუძველზეც კონკრეტულ ქმედებას ვერ განვახორციელებთ.

დადებითი შედეგის მიღებისას პირველი ნაბიჯი, როგორც წესი, დაავადების ვიზუალიზაციით ძიებაა; ამ ეტაპზე მნიშვნელობას იძენს ისეთი მეთოდები, როგორიცაა PET-CT. თუ ვიზუალიზაცია უარყოფითია, სამკურნალო გადაწყვეტილება აუცილებლად მულტიდისციპლინურმა გუნდმა და შეძლებისდაგვარად კლინიკური კვლევის ფარგლებში უნდა მიიღოს.

ხშირად დასმული კითხვები

რა არის ctDNA ტესტი?

ctDNA არის დნმ-ის მცირე ფრაგმენტები, რომლებიც სიმსივნური უჯრედებიდან სისხლში ხვდება. სიმსივნეზე მორგებული ctDNA ტესტები ოპერაციის შემდეგ სისხლში ამ ფრაგმენტების ძიებით ადგენს, დარჩა თუ არა ორგანიზმში ვიზუალიზაციით შეუმჩნეველი რაოდენობის კიბო, ანუ იკვლევს მოლეკულურ ნარჩენ დაავადებას.

რით განსხვავდება Signatera Genome ეგზომზე დაფუძნებული Signatera ტესტისგან?

ეგზომზე დაფუძნებული Signatera ტესტი სიმსივნის მხოლოდ ცილის მაკოდირებელ უბნებს (ეგზომს) იკვლევს და 16 მუტაციას აკონტროლებს. Signatera Genome კი სიმსივნის მთელ გენომს სეკვენირებს და მუტაციებს უფრო ფართო აუზიდან არჩევს; მიზანია მგრძნობელობის გაზრდა ცოტა დნმ-ის გამომყოფ სიმსივნეებში და ადრეულ სტადიაზე.

ჩემი ctDNA ტესტი უარყოფითია. ნიშნავს ეს, რომ კიბო არ დაბრუნდება?

რისკი მნიშვნელოვნად მცირდება, მაგრამ ნულის ტოლი არ არის. ამ კვლევაში მუდმივად უარყოფით პაციენტთა დაახლოებით 99%-ს 36 თვისთვის შორეული რეციდივი არ ჰქონია; თუმცა თავის ტვინისა და რეგიონული რეციდივები და ახალი კიბოები ტესტის შეფასების მიღმა დარჩა, დაკვირვებაც ხანმოკლე იყო. რუტინული კონტროლი უნდა გაგრძელდეს.

ჩემი ctDNA ტესტი დადებითია. რა უნდა გავაკეთო?

დადებითი შედეგი რეციდივის მაღალ რისკზე მიუთითებს, მაგრამ თავისთავად მკურნალობის შეცვლას არ მოითხოვს. როგორც წესი, ჯერ ვიზუალიზაცია ტარდება; სამკურნალო გადაწყვეტილება თქვენს ონკოლოგთან ერთად, გაიდლაინების მიხედვით და შეძლებისდაგვარად კლინიკური კვლევის ფარგლებში უნდა იქნეს მიღებული.

ლექსიკონი

ctDNA (ცირკულირებადი სიმსივნური დნმ)

სიმსივნური უჯრედებიდან სისხლში მოხვედრილი დნმ-ის ფრაგმენტები, რომლებიც სიმსივნისთვის დამახასიათებელ მუტაციებს ატარებს.

მოლეკულური ნარჩენი დაავადება (MRD)

მკურნალობის შემდეგ ორგანიზმში დარჩენილი კიბოს უჯრედები, რომლებიც ვიზუალიზაციით არ ვლინდება, მაგრამ მათი კვალის პოვნა მოლეკულური ტესტებით შეიძლება.

სიმსივნეზე მორგებული (tumor-informed) ტესტი

ტესტი, რომელიც ჯერ პაციენტის სიმსივნურ ქსოვილს სეკვენირებს და მისთვის დამახასიათებელ მუტაციებს ადგენს, შემდეგ კი სისხლში მხოლოდ ამ მუტაციებს ეძებს.

ეგზომის და სრული გენომის სეკვენირება

ეგზომის სეკვენირება გენომის ცილის მაკოდირებელ, დაახლოებით 1–2%-იან ნაწილს კითხულობს, სრული გენომის სეკვენირება კი მთელ გენომს.

ლენდმარკ (landmark) ანალიზი

ანალიზის მეთოდი, რომელიც პაციენტებს კონკრეტულ მომენტში (აქ ოპერაციიდან 3 თვის შემდეგ) მიღებული ტესტის შედეგის მიხედვით აჯგუფებს და შემდგომ პერიოდს ადარებს; ამცირებს დროსთან დაკავშირებულ მიკერძოებას.

მგრძნობელობა და სპეციფიკურობა

მგრძნობელობა აჩვენებს, რეციდივის მქონე პაციენტთა რა ნაწილს ჰქონდა დადებითი ტესტი; სპეციფიკურობა კი იმას, რეციდივის არმქონეთა რა ნაწილს ჰქონდა უარყოფითი ტესტი.