Signatera Genome a prezis 93% din recidive după operație: ce facem dacă testul e pozitiv?

Signatera Genome a prezis 93% din recidive după operație: ce facem dacă testul e pozitiv?

Căutarea în sânge, după operație, a fragmentelor de ADN provenite din tumoră (ctDNA) se răspândește rapid ca metodă care poate semnala riscul de revenire a bolii înainte ca aceasta să fie vizibilă la imagistică. Am discutat anterior studiul GALAXY, unul dintre studiile importante din acest domeniu, precum și abordările de reducere a tratamentului ghidată de ctDNA. Acum, în revista The Oncologist au fost publicate rezultatele obținute la 386 de pacienți cu cancer mamar, pulmonar, melanom, cancer renal și colorectal cu Signatera Genome, noua versiune a testului Signatera, bazată pe secvențierea întregului genom. Rezultatele sunt remarcabile; dar felul în care trebuie interpretate este cel puțin la fel de important.

De ce este important acest subiect?

La o parte importantă dintre pacienții operați în stadii incipiente, în organism pot rămâne celule canceroase prea puține pentru a fi văzute la imagistică. Această situație se numește „boală reziduală moleculară” (MRD) și reprezintă principala sursă a recidivelor. Astăzi, deciziile privind tratamentul adjuvant postoperator se bazează în mare măsură pe indicatori indirecți, precum stadiul, examenul histopatologic și testele genomice de risc. Asta înseamnă că o parte dintre pacienți primesc tratament inutil, iar alții primesc tratament insuficient.

ADN-ul tumoral circulant (ctDNA) încearcă să măsoare direct boala reziduală. Un test pozitiv sugerează că au rămas celule canceroase, iar un test constant negativ, că riscul de recidivă este scăzut. Această informație poate fi folosită atât pentru a adapta tratamentul adjuvant fiecărui pacient, cât și pentru a depista recidiva mai devreme, poate într-o etapă încă tratabilă. Metoda poate fi privită ca o extindere la alte cancere a conceptului de recidivă biochimică (creșterea PSA) din cancerul de prostată.

Arată testul ctDNA dacă se va întoarce cancerul?

În mare măsură da, dar nu cu certitudine. În acest studiu, la pacienții cu ctDNA pozitiv după operație riscul de recidivă la distanță a fost foarte mare, iar la cei care au rămas constant negativi, foarte mic. Totuși, testul poate rata unele recidive, în special pe cele cerebrale și locoregionale. Nici faptul că modificarea tratamentului în funcție de un rezultat pozitiv prelungește supraviețuirea nu a fost încă dovedit.

Cum funcționează testul?

Signatera este un test „personalizat după tumoră” (tumor-informed): mai întâi se secvențiază țesutul tumoral îndepărtat chirurgical și sângele normal al pacientului, iar apoi se identifică mutațiile prezente doar în tumoră. Pe baza lor se proiectează un test specific pacientului, iar aceste mutații sunt căutate cu o adâncime de secvențiere foarte mare în probele de sânge ulterioare. Prima versiune, bazată pe exom, analizează doar aproximativ 1–2% din genom, partea care codifică proteine (exomul), în timp ce versiunea Genome examinează întregul genom tumoral prin secvențiere de nouă generație. Astfel, rezervorul de mutații candidate se lărgește și pot fi selectate mai multe alterații, de calitate mai bună; scopul este creșterea sensibilității în tumorile care eliberează puțin ADN și în stadiile foarte incipiente.

Să reamintim că această abordare necesită țesut tumoral, că proiectarea testului inițial poate dura câteva săptămâni și că testul a fost dezvoltat nu pentru screeningul cancerului, ci pentru monitorizarea pacienților deja diagnosticați și tratați. Testele de screening multi-cancer, care caută cancerul la persoane sănătoase, reprezintă o altă tehnologie și răspund unei alte întrebări.

Cum a fost realizat studiul?

Rezultate

Primele 3 luni după operație: cine are risc crescut?

La pacienții cu ctDNA pozitiv în primele trei luni după operație, riscul de recidivă la distanță a fost de aproximativ 24 de ori mai mare decât la cei negativi (HR 23,7). Diferențele absolute sunt și mai grăitoare: la 36 de luni, proporția pacienților fără recidivă la distanță a fost de 35,3% în grupul ctDNA pozitiv și de 93,9% în grupul negativ. În această perioadă timpurie, testul a semnalat dinainte 75% dintre recidivele din cancerul mamar și 71% dintre cele din cancerul pulmonar.

Constatarea privind tratamentul adjuvant atrage și ea atenția, dar trebuie interpretată cu mare prudență. La cei 23 de pacienți cu ctDNA pozitiv în primele 3 luni care au primit tratament adjuvant, supraviețuirea fără recidivă la distanță la 12 luni a fost de 67,1%, față de 33,3% la cei 10 pacienți netratați. La pacienții ctDNA negativi nu s-a observat un beneficiu evident al tratamentului adjuvant (91% și 94,4% la 24 de luni). Acest rezultat susține ipoteza că „pacienții pozitivi ar putea beneficia de tratament, iar cei negativi nu”. Totuși, grupurile sunt foarte mici, nerandomizate și nu se știe de ce unii pacienți au primit tratament și alții nu. Diferența din grupul pozitiv nu a fost semnificativă statistic.

Monitorizarea după tratament: cât de liniștitor este un rezultat constant negativ?

În monitorizarea de după încheierea tratamentului adjuvant, la pacienții care au devenit ctDNA pozitivi în orice moment, riscul de recidivă la distanță a fost de aproximativ 105 ori mai mare decât la cei care au rămas constant negativi (HR 104,7). La 36 de luni, 98,8% dintre pacienții constant negativi și doar 14,7% dintre cei care au devenit pozitivi erau fără recidivă la distanță. Rata pozitivității a crescut odată cu stadiul: 9,8% în stadiul I, 15,5% în stadiul II și 22,6% în stadiul III.

Atenție la cifrele din paranteze: de exemplu, sensibilitatea de 100% din cancerul renal se bazează pe doar 2 recidive, iar cea de 86% din cancerul colorectal, pe 7 recidive. La numere atât de mici, procentele se pot schimba ușor. În 62% dintre rezultatele pozitive, nivelul ctDNA a fost sub 100 de molecule la un milion (0,01%); cu alte cuvinte, intervalul ultrasensibil al testului este folosit cu adevărat. Autorii afirmă și că versiunea Genome a detectat recidivele cu o mediană de 3 luni mai devreme decât versiunea bazată pe exom; însă aceste date nu sunt prezentate în articol.

Cum trebuie interpretate rezultatele? Puncte forte și puncte slabe

Punctele forte ale studiului

• 2.674 de probe din cinci tipuri diferite de cancer, în condiții din practica reală; rezultate puternice și în aceeași direcție pentru fiecare tip de cancer.
• Supraviețuire fără recidivă la distanță de aproape 99% la pacienții constant negativi: acest lucru ar putea permite, la unii pacienți, reducerea poverii monitorizării și a tratamentului.
• Analiza a folosit o ajustare statistică ce ține cont de riscurile diferite de recidivă ale diverselor tipuri de cancer, iar pentru perioada timpurie s-a preferat abordarea „landmark”, care previne eroarea sistematică legată de timp.

Ce trebuie luat în considerare

• Rapoartele de risc foarte mari se datorează parțial designului: în monitorizare, a fi „pozitiv în orice moment” include și pozitivarea foarte aproape de recidivă. În acest caz, testul mai degrabă detectează devreme o recidivă iminentă decât o prezice. De aceea, o valoare precum HR 104,7 nu este surprinzătoare și nu înseamnă, în sine, beneficiu clinic.
• Unele recidive nu au fost luate în calcul: metastazele cerebrale și recidivele exclusiv locoregionale au fost excluse din calculul sensibilității. Dintre cei 229 de pacienți constant negativi, la 7 (3%) a apărut o recidivă locoregională sau cerebrală ori un nou cancer primar. Deoarece metastazele cerebrale sunt frecvente în cancerul pulmonar, în melanom și în cancerul mamar, aceasta este o limită importantă.
• Urmărirea este scurtă: mediana a fost de 22,5 luni. În boli care pot recidiva și după mulți ani, precum cancerul mamar cu receptori hormonali pozitivi și cancerul renal, recidivele tardive nu au apărut încă.
• Numărul de cazuri este mic: există doar 2 recidive la distanță în cancerul renal și 7 în cancerul colorectal. Pentru unele tipuri de cancer, rezultatele au intervale de încredere largi.
• Eroare de selecție și conflict de interese: pacienții erau cei care efectuaseră testul comercial și ale căror date clinice se aflau în baza de date a companiei. Majoritatea autorilor sunt angajați Natera; articolul menționează „finanțare: niciuna”, însă analizele au fost făcute cu datele companiei și de către angajații acesteia.
• Mici inconsecvențe: în rezumat se vorbește despre o „îmbunătățire de aproximativ 30% la 24 de luni” la pacienții pozitivi tratați adjuvant, în timp ce în secțiunea de rezultate aceeași comparație este prezentată cu date la 12 luni. Iar „îmbunătățirea de aproximativ 33%” din text este, de fapt, o diferență absolută de 34 de puncte procentuale.

Întrebarea esențială: ce facem dacă rezultatul este pozitiv?

Faptul că un test prezice recidiva și faptul că acțiunea ghidată de acel test aduce beneficii pacientului sunt lucruri diferite. Cele mai clare date de care dispunem din studiile randomizate în care deciziile terapeutice au fost luate în funcție de ctDNA provin din cancerul de colon:

• DYNAMIC (cancer de colon stadiul II, 2022): în grupul în care decizia s-a luat pe baza ctDNA, proporția pacienților care au primit chimioterapie a scăzut de la 28% la 15%; supraviețuirea fără recidivă la doi ani a rămas similară (93,5% și 92,4%). Cu alte cuvinte, reducerea tratamentului la pacienții ctDNA negativi a părut sigură.
• DYNAMIC-III (cancer de colon stadiul III, 2025): reducerea tratamentului la pacienții ctDNA negativi nu s-a dovedit la fel de bună ca tratamentul standard în ansamblul grupului (85,3% și 88,1% la 3 ani); pare promițătoare doar în subgrupul cu risc scăzut. Intensificarea chimioterapiei la pacienții ctDNA pozitivi nu a crescut supraviețuirea fără recidivă.

De aceea, în prezent testul ctDNA este un instrument foarte valoros mai ales pentru stratificarea riscului și pentru studiile clinice; dar dovezi care să permită o utilizare de tipul „dacă e pozitiv, administrează acest tratament; dacă e negativ, renunță la tratament” există doar în câteva situații speciale. Discuția despre scurtarea duratei tratamentului postoperator în cancerul de colon am abordat-o și în articolul nostru despre oxaliplatina timp de 3 luni.

Pentru cine ar putea avea sens acest test?

• Cancerul de colon: aici există cele mai solide dovezi privind utilizarea ctDNA în decizia terapeutică. La pacienții în stadiul II, testul poate fi luat în considerare pentru a sprijini decizia privind chimioterapia adjuvantă.
• Pacienții cu cancer mamar, pulmonar și melanom cu risc crescut: în aceste cancere, în care opțiunile de tratament adjuvant postoperator s-au înmulțit (de exemplu, abemaciclib în cancerul mamar, imunoterapia preoperatorie și postoperatorie în cancerul pulmonar, imunoterapia în melanom), testul poate oferi o informație suplimentară despre risc; decizia trebuie însă luată în continuare conform ghidurilor.
• Cei care doresc să participe la un studiu clinic: există numeroase studii în care se testează tratamente noi în funcție de pozitivitatea ctDNA. Pentru acești pacienți, testul poate fi poarta de intrare într-un studiu.
• Pentru cine ar putea să nu fie potrivit: pacienții fără țesut tumoral disponibil, cei la care riscul de metastaze cerebrale este pe primul plan sau cei la care nici un rezultat pozitiv nu ar schimba tratamentul. De asemenea, la pacienții care tolerează foarte greu incertitudinea, trebuie luată în calcul și anxietatea pe care o poate provoca un rezultat pozitiv ce nu poate fi transformat într-o acțiune concretă.

Când rezultatul este pozitiv, primul pas este de obicei căutarea bolii prin imagistică; în acest punct, metode precum PET-CT își dovedesc valoarea. Dacă imagistica este negativă, decizia terapeutică trebuie luată obligatoriu în echipă multidisciplinară și, dacă este posibil, în cadrul unui studiu clinic.

Întrebări frecvente

Ce este testul ctDNA?

ctDNA reprezintă fragmentele mici de ADN eliberate în sânge de celulele tumorale. Testele ctDNA personalizate după tumoră caută aceste fragmente în sânge după operație, pentru a afla dacă în organism a rămas cancer la un nivel care nu poate fi văzut la imagistică, adică boală reziduală moleculară.

Care este diferența dintre Signatera Genome și testul Signatera bazat pe exom?

Testul Signatera bazat pe exom analizează doar regiunile tumorii care codifică proteine (exomul) și urmărește 16 mutații. Signatera Genome secvențiază însă întregul genom tumoral și face selecția dintr-un rezervor mai larg de mutații; scopul este creșterea sensibilității în tumorile care eliberează puțin ADN și în stadiile incipiente.

Testul meu ctDNA a ieșit negativ. Înseamnă că boala nu va reveni?

Riscul scade semnificativ, dar nu devine zero. În acest studiu, aproximativ 99% dintre pacienții constant negativi erau fără recidivă la distanță la 36 de luni; însă recidivele cerebrale și locoregionale, precum și cancerele noi, au rămas în afara analizei testului, iar urmărirea a fost scurtă. Controalele de rutină trebuie continuate.

Testul meu ctDNA a ieșit pozitiv. Ce trebuie să fac?

Un rezultat pozitiv arată că riscul de recidivă este crescut, dar nu impune, singur, schimbarea tratamentului. De obicei se face mai întâi un examen imagistic; decizia terapeutică trebuie luată împreună cu oncologul dumneavoastră, conform ghidurilor și, dacă este posibil, în cadrul unui studiu clinic.

Glosar

ctDNA (ADN tumoral circulant)

Fragmente de ADN eliberate în sânge de celulele tumorale, care poartă mutațiile specifice tumorii.

Boală reziduală moleculară (MRD)

Celule canceroase rămase în organism după tratament, care nu pot fi detectate prin imagistică, dar ale căror urme pot fi găsite prin teste moleculare.

Test personalizat după tumoră (tumor-informed)

Test care secvențiază mai întâi țesutul tumoral al pacientului pentru a identifica mutațiile proprii acestuia și apoi caută în sânge doar aceste mutații.

Secvențierea exomului și a întregului genom

Secvențierea exomului citește aproximativ 1–2% din genom, partea care codifică proteine, iar secvențierea întregului genom citește genomul în totalitate.

Analiza landmark (de reper)

Metodă de analiză care grupează pacienții după rezultatul testului într-un anumit moment (aici, la 3 luni după operație) și compară evoluția ulterioară, reducând eroarea sistematică legată de timp.

Sensibilitate și specificitate

Sensibilitatea arată ce proporție dintre pacienții care recidivează au avut un test pozitiv; specificitatea, ce proporție dintre cei care nu recidivează au avut un test negativ.