Vielversprechende Kombination bei HER2-positivem Brustkrebs mit Hirnmetastasen

Beim San Antonio Breast Cancer Symposium 2023 (SABCS) wurden die Ergebnisse der Phase-III-Studie HER2CLIMB-02 vorgestellt. Bei vorbehandeltem, lokal fortgeschrittenem, nicht operablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs verlängerte die Kombination aus Tucatinib (Tukysa, Seagen) und Trastuzumab Emtansin (Kadcyla, T-DM1, Genentech) gegenüber T-DM1 allein das progressionsfreie Überleben (PFS). Eine Untergruppenanalyse der Patienten mit bereits zu Studienbeginn vorhandenen Hirnmetastasen zeigte auch für diese Gruppe eine günstige Wirkung der Behandlung.

Etwa ein Fünftel der Brustkrebserkrankungen ist HER2-positiv. Diese Tumoren weisen zu viel von einem Protein auf, dem humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2), der das Wachstum menschlicher Zellen unterstützt.​​ Mehr als 25% der Frauen mit metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs werden Hirnmetastasen entwickeln. Diese sind bei HER2-positivem Brustkrebs häufig und mit ungünstigen Ergebnissen verbunden. Für diese Patientengruppe gibt es nur wenige Behandlungsmöglichkeiten.

Tukysa ist ein niedermolekulares Medikament aus der Klasse der Tyrosinkinase-Inhibitoren, das als Tablette eingenommen wird. Es blockiert einen bestimmten Enzymtyp, die Kinase, und hilft dadurch, das Wachstum von Krebszellen zu verhindern (siehe folgende Abbildung).

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Bereits die frühere HER2CLIMB-Studie zeigte bessere Ergebnisse durch Tucatinib in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin bei mehrfach systemisch vorbehandelten Patienten, einschließlich solcher mit Hirnmetastasen. Die FDA ließ diese Kombination im Jahr 2020 zur Behandlung von fortgeschrittenem, nicht operablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs zu, einschließlich Erkrankungen mit Hirnmetastasen.

Einzelheiten der HER2CLIMB-2-Studie

Die zusätzliche Gabe von Tucatinib zu TDM-1 verbesserte das progressionsfreie Überleben (PFS) bei vorbehandeltem HER2+ fortgeschrittenem Brustkrebs deutlich. Dies war die zweite randomisierte Studie unter Einschluss von Patienten mit Hirnmetastasen, die zeigte, dass eine Tucatinib-basierte Behandlung in dieser Situation das Fortschreiten der Erkrankung verzögert.

Tucatinib ist ein niedermolekularer HER2-Inhibitor mit nachgewiesener Wirkung gegen das Fortschreiten der Erkrankung im zentralen Nervensystem.

Ergebnisse

In der HER2CLIMB-2-Studie wurden 463 Patienten zufällig zwei Gruppen zugeteilt: Tucatinib plus T-DM1 oder Placebo plus T-DM1. Etwa die Hälfte (44,1%) hatte bereits zu Studienbeginn Hirnmetastasen.

• Bei einer medianen Nachbeobachtung von 24,4 Monaten verringerte die Kombination aus Tucatinib und T-DM1 das Risiko für Progression oder Tod um 24% (Hazard Ratio [HR] 0,76; P = 0,0163). Das mediane progressionsfreie Überleben betrug in dieser Gruppe 9,5 Monate gegenüber 7,4 Monaten in der Placebogruppe.
• Bei Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn zeigte die Kombination aus Tucatinib und T-DM1 in HER2CLIMB-2 einen günstigen Einfluss auf das progressionsfreie Überleben (PFS) (Hazard Ratio [HR] 0,64; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,46-0,89). Zum Zeitpunkt der Präsentation war das Gesamtüberleben (OS) jedoch noch nicht bestimmbar, da noch nicht genügend entsprechende Ereignisse eingetreten waren.

Bei der Gesamtansprechrate zeigte sich im Interventionsarm mit Tucatinib und T-DM1 kein statistisch signifikanter Unterschied.

Behandlungsbedingte Nebenwirkungen waren unter Tucatinib häufiger. Dazu gehörten Übelkeit (65,4% gegenüber 49,4%), Durchfall (56,7% gegenüber 26,6%) und Müdigkeit (48,9% gegenüber 37,3%). Unter den Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher fielen erhöhte Alanin- und Aspartat-Aminotransferasewerte auf: jeweils 16,5% im Tucatinib-Arm gegenüber jeweils 2,6% im Kontrollarm. Nebenwirkungen, die zu einer Behandlungsunterbrechung führten, traten bei 22,1% im Tucatinib-Arm und bei 11,6% im Kontrollarm auf. Behandlungsbedingte Todesfälle betrafen 1,3% beziehungsweise 0,9%.

Kommentar

Den Ergebnissen zufolge sollte Tucatinib bei Patienten mit Hirnmetastasen weiterhin als Zweitlinientherapie eingesetzt werden. Auf Grundlage der DESTINY-Breast03-Studie dürfte Trastuzumab Deruxtecan bei Patienten ohne Hirnmetastasen weiterhin als Standardbehandlung bevorzugt werden.

Hirnmetastasen beeinträchtigen den Verlauf einer Brustkrebserkrankung erheblich, und der Bedarf an wirksamen Therapien ist in dieser Patientengruppe groß. Daher ist es wichtig, neue Behandlungsansätze für Patienten mit Hirnmetastasen bereits in früheren Therapiephasen zu prüfen. Klinische Studien, die diese Patienten einschließen, können wirksame Lösungen für diesen besonders schwierigen Aspekt der Erkrankung liefern. Dies unterstreicht die Notwendigkeit, diese Gruppe in Forschung und Entwicklung gezielt zu berücksichtigen.

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Erläuterung zum Bild: Das Beitragsbild wurde mit ChatGPT 4.0 und folgender Anweisung erstellt: „Ein Bild, das die Fortschritte der Onkologie bei Brustkrebs mit Hirnmetastasen symbolisiert.“