Was ist Entrectinib (Rozlytrek)? FDA-Zulassung, Zulassung und Kostenerstattung in der Türkei

• Von der FDA zugelassen: Ja (Datum der ersten Zulassung: 15. August 2019)
• Handelsname: Rozlytrek
• Wirkstoff: Entrectinib
• Art der Anwendung: Oral, Kapsel
• Wirkstoffklasse: Signaltransduktionsinhibitor, TRK-Inhibitor
• Kategorie: Zielgerichteter Wirkstoff
• Hersteller: Roche
• Vertrieb in der Türkei: Roche
• Zugelassene Krebsindikationen: Solide Tumoren mit positiver NTRK-Genfusion und nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (KHDAK) mit positiver ROS1-Mutation.

Was ist Entrectinib?

Entrectinib ist ein zielgerichtetes Arzneimittel zur Behandlung von Krebserkrankungen mit bestimmten Genfusionen oder genomischen Umlagerungen. 

Wie funktioniert der Wirkmechanismus?

• Es hemmt die Tropomyosin-Rezeptorkinasen (TRK) TRKA, TRKB und TRKC stark. Diese Kinasen werden von den Genen NTRK1, NTRK2 beziehungsweise NTRK3 kodiert.
• NTRK-Genfusionen entstehen durch chromosomale Umlagerungen zwischen einem exprimierten 5’-Partner und einem 3’-Partner. Diese Fusionen gelten als neue onkogene Treiber und wurden bei etwa 1% aller soliden Tumoren beschrieben.
• Zusätzlich zu ROS1 und ALK hemmt es auch JAK2 und TNK2.
• Es wurde so entwickelt, dass es zur Behandlung von Hirnmetastasen die Blut-Hirn-Schranke überwindet. Es wirkt gegen Tumoren mit Umlagerungen von NTRK1, NTRK2, NTRK3, ROS1 und ALK.

Die obige Abbildung zeigt die Signalwege, auf die Entrectinib (Rozlytrek) abzielt. Das Arzneimittel hemmt die Rezeptoren TRKA, TRKB, TRKC, ROS1 und ALK und verhindert dadurch Zellvermehrung, Metastasierung und Gefäßneubildung. Diese Wirkungen beruhen auf der Blockade von Signalwegen wie MAPK, PLC-gamma und PI3K/AKT/mTOR, wodurch das Tumorwachstum gestoppt wird.

Zulassungsgeschichte bei der FDA (US-amerikanische Arzneimittelbehörde)

1. 20. Oktober 2023: Die FDA erweiterte die pädiatrische Indikation von Entrectinib (Rozlytrek) und genehmigte eine neue Pelletformulierung.

2. 15. August 2019: Die FDA erteilte Entrectinib (Rozlytrek) die Zulassung für Patienten mit ROS1-positivem metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) und soliden Tumoren mit positiver NTRK-Genfusion.

Zulassung in der Türkei

Die in der Türkei zugelassenen Anwendungsgebiete beziehungsweise therapeutischen Indikationen von Entrectinib werden wie folgt angegeben:

• Entrectinib (Rozlytrek) ist als Monotherapie bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten ab 12 Jahren mit ECOG 0-2 indiziert, die einen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumor mit positiver neurotropher Tyrosinrezeptorkinase-Genfusion (NTRK) aufweisen und nach mindestens einer Behandlungslinie eine Progression entwickelt haben.
• Entrectinib (Rozlytrek) ist als Monotherapie bis zur Progression bei Patienten mit ROS1-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (KHDAK), ECOG 0-2 und ohne vorherige Behandlung mit einem ROS1-Inhibitor indiziert.

Werden die Kosten für Entrectinib erstattet?

Eine Kostenerstattung durch die SGK besteht nicht.

Preis im März 2026: Apothekenverkaufspreis für ROZLYTREK (Entrectinib) 200 mg als Hartkapseln, 90 Kapseln: 271.975,53 TL. 90 Kapseln entsprechen einer Dosis für 1 Monat.

Resistenzmechanismen

• Mutationen in der TRK-Kinasedomäne, beispielsweise TRKA-G595R, TRKA-G667C und TRKC-G623R.
• Aktivierung des RAS- und ERK-Signalwegs. Insbesondere wurden KRAS-G12C-Mutationen beschrieben.
• Aktivierung des IGF1R-Signalwegs durch IGF1R-Mutationen.

Pharmakokinetische Eigenschaften

• Resorption

  • Die orale Bioverfügbarkeit beträgt 34%. Cmax wird nach 4–6 Stunden erreicht. Nahrung beeinflusst die Resorption nicht.

• Verteilung

  • Die Plasmaproteinbindung beträgt >99%. Der Steady State wird nach etwa 2 Wochen erreicht.

• Metabolismus

  • Der Metabolismus erfolgt hauptsächlich in der Leber durch CYP3A4-Enzyme. M5 ist ein aktiver Metabolit und der wichtigste im peripheren Blut nachweisbare aktive Metabolit.

• Ausscheidung

  • 83% der Arzneimitteldosis werden mit dem Stuhl ausgeschieden (36% als Ausgangssubstanz und 22% als M5-Metabolit). Die Ausscheidung über den Urin beträgt 3%.

• Halbwertszeit

  • Entrectinib: 20–22 Stunden; M5: 40 Stunden.

Dosierung

• ROS1-positives NSCLC

  • 600 mg PO einmal täglich.

• Tumoren mit positiver NTRK-Genfusion

  • 600 mg PO einmal täglich.

Arzneimittelwechselwirkungen

• CYP3A4-Inhibitoren

  • Arzneimittel wie Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin und Clarithromycin können den Entrectinib-Metabolismus verringern und dadurch die Toxizität erhöhen.

• CYP3A4-Induktoren

  • Arzneimittel wie Rifampin, Phenytoin und Carbamazepin können den Entrectinib-Metabolismus erhöhen und dadurch die Wirksamkeit verringern.

Situationen, die besondere Aufmerksamkeit erfordern

• Bei leichter Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Eine Anwendung bei mäßiger und schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht.

• Bei leichter oder mäßiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zur schweren Niereninsuffizienz liegen keine Studien vor.

• CYP3A4-Induktoren und -Inhibitoren sollten nach Möglichkeit vermieden werden.

• Überwachung der Herzfunktion

  • Während der Behandlung sollten EKG und QT-Intervall überwacht werden.

• Überwachung der Leberenzyme

  • Während der Behandlung sollten regelmäßig Leberfunktionstests durchgeführt werden. Dies ist wichtig, um das Hepatotoxizitätsrisiko zu kontrollieren.

Welche Nebenwirkungen gibt es?

• Neurotoxizität: kognitive Beeinträchtigungen, Verwirrtheit, Schwindel und Schlafstörungen.
• Hepatotoxizität: Anstieg von SGOT (AST) und SGPT (ALT).
• Gastrointestinale Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung und Bauchschmerzen.
• Müdigkeit und Anorexie.
• Herzinsuffizienz.
• Sehstörungen: verschwommenes Sehen, Lichtempfindlichkeit und Doppelbilder.
• QT-Verlängerung.
• Erhöhtes Frakturrisiko.
• Hyperurikämie.