Entrektinib (Rozlytrek) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və xərclərinin qarşılanması

• FDA tərəfindən təsdiqlənib: Bəli (ilk təsdiq tarixi: 15 avqust 2019)
• Ticarət adı: Rozlytrek
• Təsiredici maddənin adı: Entrektinib
• İstifadə üsulu: Ağızdan, kapsul
• Sinfi: Siqnal ötürülməsi inhibitoru, TRK inhibitoru
• Kateqoriyası: Hədəfli preparat
• İstehsalçı: Roche
• Türkiyədə distribütor: Roche
• Təsdiqləndiyi xərçənglər: NTRK gen füzyonu müsbət solid şişlər və ROS1 mutasiyası müsbət qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi (KHDAK).

Entrektinib nədir?

Entrektinib müəyyən gen füzyonları və ya yenidən düzülmələri olan xərçənglərin müalicəsində istifadə edilən hədəfli dərmandır. 

Təsir mexanizmi necədir?

• Tropomiozin reseptor kinazlarını (TRK), TRKA, TRKB və TRKC-ni güclü şəkildə inhibə edir. Bu kinazlar müvafiq olaraq NTRK1, NTRK2 və NTRK3 genləri tərəfindən kodlaşdırılır.
• NTRK gen füzyonları ifadə olunan 5’ partnyor ilə 3’ partnyor arasında xromosom yenidən düzülmələrini əhatə edir. Bu füzyonlar yeni onkogen sürücü kimi qəbul edilir və bütün solid şişlərin təxminən 1%-ində müəyyən edilmişdir.
• ROS1 və ALK ilə yanaşı JAK2 və TNK2-ni də inhibə edir.
• Beyin metastazlarını müalicə etmək üçün qan-beyin baryerini keçəcək şəkildə hazırlanmışdır. NTRK1, NTRK2, NTRK3, ROS1 və ALK yenidən düzülmələri olan xərçənglərə qarşı təsirlidir.

Yuxarıdakı şəkil entrektinibin (Rozlytrek) hədəflədiyi siqnal yollarını göstərir. Dərman TRKA, TRKB, TRKC, ROS1 və ALK reseptorlarını inhibə edərək hüceyrə çoxalmasının, metastazın və damar yaranmasının qarşısını alır. Bu təsirlər MAPK, PLC-gamma və PI3K/AKT/mTOR kimi siqnal yollarının bloklanması ilə təmin olunur və beləliklə şişin böyüməsi dayandırılır.

FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiqlərinin tarixçəsi

1. 20 oktyabr 2023: FDA entrektinibin (Rozlytrek) pediatrik göstərişini genişləndirdi və yeni pelet formasını təsdiqlədi.

2. 15 avqust 2019: FDA entrektinibi (Rozlytrek) ROS1-müsbət metastatik qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi (NSCLC) və NTRK gen füzyonu müsbət solid şişləri olan xəstələr üçün təsdiqlədi.

Türkiyədə qeydiyyatı

Entrektinibin Türkiyə Respublikasında qeydiyyata alındığı hallar / terapevtik göstərişlər aşağıdakı kimi müəyyən edilmişdir:

• Terapevtik göstərişlərə görə entrektinib (Rozlytrek) neyrotrofik tirozin reseptor kinaz (NTRK) füzyonu müsbət, yerli olaraq irəliləmiş və ya metastatik solid şişləri olan, ən azı bir müalicə xəttindən sonra proqressiya yaranmış, ECOG 0-2 olan, 12 yaş və daha yuxarı pediatrik və yetkin xəstələrdə monoterapiya kimi göstərişdir.
• Entrektinib (Rozlytrek) əvvəllər ROS1 inhibitoru ilə müalicə edilməmiş, ROS1-müsbət, ECOG 0-2 olan, yerli olaraq irəliləmiş və ya metastatik qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi (KHDAK) olan xəstələrin müalicəsində proqressiyaya qədər monoterapiya kimi göstərişdir.

Entrektinibin xərcləri qarşılanırmı?

Türkiyədə SGK tərəfindən xərcləri qarşılanmır.

Mart 2026 qiyməti: ROZLYTREK (entrektinib) 200 mg sərt kapsul, 90 kapsullu qutunun aptekdə satış qiyməti: 271975,53TL-dir. 90 kapsul 1 aylıq dozaya uyğundur.

Rezistentlik mexanizmi

• TRK kinaz sahəsindəki mutasiyalar (məsələn, TRKA-G595R, TRKA-G667C, TRKC-G623R).
• RAS və ERK siqnal yolunun aktivləşməsi. Xüsusilə  KRAS G12C mutasiyaları müəyyən edilmişdir.
• IGF1R mutasiyaları ilə IGF1R siqnal yolunun aktivləşməsi.

Farmakokinetik xüsusiyyətlər

• Sorulma

  • Ağızdan qəbulda biomənimsənilməsi 34%-dir. Cmax-a çatma müddəti 4–6 saatdır. Qida sorulmaya təsir etmir.

• Paylanma

  • Plazma zülallarına bağlanma >99%-dir. Tarazlıq səviyyələrinə təxminən 2 həftədə çatılır.

• Metabolizm

  • Qaraciyərdə əsasən CYP3A4 fermentləri ilə metabolizə olunur. M5 aktiv metabolitdir və periferik qanda aşkarlanan əsas aktiv metabolitdir.

• Xaric olunma

  • Dərman dozasının 83%-i nəcislə (dəyişilməmiş formasının 36%-i və M5 metabolitinin 22%-i) xaric olunur. Sidiklə xaric olunma 3%-dir.

• Yarımparçalanma müddəti

  • Entrektinib: 20–22 saat; M5: 40 saat.

Dozalanma

• ROS1-müsbət NSCLC

  • Gündə bir dəfə 600 mg PO.

• NTRK gen füzyonu müsbət şişlər

  • Gündə bir dəfə 600 mg PO.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

• CYP3A4 inhibitorları

  • Ketokonazol, itrakonazol, eritromisin və klaritromisin kimi dərmanlar entrektinibin metabolizmini azaldaraq toksikliyi artıra bilər.

• CYP3A4 induktorları

  • Rifampin, fenitoin və karbamazepin kimi dərmanlar entrektinibin metabolizmini artıraraq effektivliyini azalda bilər.

Diqqət tələb edən hallar

• Yüngül qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə dozanın tənzimlənməsinə ehtiyac yoxdur. Orta və ağır çatışmazlıqda tədqiq edilməmişdir.

• Yüngül/orta böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə dozanın tənzimlənməsinə ehtiyac yoxdur. Ağır çatışmazlıqda tədqiqat yoxdur.

• Mümkün olduqda CYP3A4 induktorlarından və inhibitorlarından çəkinmək lazımdır.

• Ürək funksiyalarının izlənməsi

  • Müalicə zamanı EKQ və QT intervalı izlənməlidir.

• Qaraciyər fermentlərinin izlənməsi

  • Müalicə zamanı vaxtaşırı qaraciyər funksiyası testləri aparılmalıdır. Bu, hepatotoksiklik riskini nəzarətdə saxlamaq üçün vacibdir.

Əlavə təsirlər hansılardır?

• Neyrotoksiklik: koqnitiv pozuntu, şüur qarışıqlığı, başgicəllənmə, yuxu pozuntusu.
• Hepatotoksiklik: SGOT (AST) və SGPT (ALT) artımları.
• Mədə-bağırsaq əlavə təsirləri: ürəkbulanma, qusma, qəbizlik, qarın ağrısı.
• Yorğunluq və anoreksiya.
• Ürək çatışmazlığı.
• Görmə pozuntuları: bulanıq görmə, fotofobiya, ikigörmə.
• QT uzanması.
• Sınıq riskinin artması.
• Hiperurikemiya.