რა არის ენტრექტინიბი (Rozlytrek)? FDA-ს დამტკიცება, თურქეთში რეგისტრაცია და ანაზღაურების მდგომარეობა

• FDA-ს მიერ დამტკიცებული: დიახ (პირველი დამტკიცების თარიღი: 2019 წლის 15 აგვისტო)
• სავაჭრო დასახელება: Rozlytrek
• აქტიური ნივთიერების დასახელება: ენტრექტინიბი
• მიღების გზა: პერორალური, კაფსულა
• კლასი: სიგნალის გადაცემის ინჰიბიტორი, TRK ინჰიბიტორი
• კატეგორია: მიზნობრივი აგენტი
• მწარმოებელი: Roche
• დისტრიბუცია თურქეთში: Roche
• კიბოს დამტკიცებული ჩვენებები: NTRK გენის შერწყმის დადებითი სოლიდური სიმსივნეები და ROS1 მუტაციის დადებითი ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო (KHDAK).

რა არის ენტრექტინიბი?

ენტრექტინიბი მიზნობრივი პრეპარატია, რომელიც გარკვეული გენური შერწყმების ან გადალაგებების მქონე კიბოს სამკურნალოდ გამოიყენება. 

როგორია მოქმედების მექანიზმი?

• ძლიერად თრგუნავს ტროპომიოზინის რეცეპტორულ კინაზებს (TRK): TRKA-ს, TRKB-სა და TRKC-ს. ამ კინაზებს, შესაბამისად, NTRK1, NTRK2 და NTRK3 გენები კოდირებს.
• NTRK გენის შერწყმები მოიცავს ქრომოსომულ გადალაგებებს ექსპრესირებულ 5’ პარტნიორსა და 3’ პარტნიორს შორის. ეს შერწყმები ახალ ონკოგენურ მამოძრავებელ ფაქტორად მიიჩნევა და ყველა სოლიდური სიმსივნის დაახლოებით 1%-ში არის აღწერილი.
• ROS1-სა და ALK-თან ერთად JAK2-სა და TNK2-საც თრგუნავს.
• შექმნილია ჰემატოენცეფალური ბარიერის გადასალახად და ტვინის მეტასტაზების სამკურნალოდ. ეფექტიანია NTRK1, NTRK2, NTRK3, ROS1 და ALK გადალაგებების მქონე კიბოების მიმართ.

ზემოთ მოცემული სურათი აჩვენებს ენტრექტინიბის (Rozlytrek) სამიზნე სასიგნალო გზებს. პრეპარატი TRKA, TRKB, TRKC, ROS1 და ALK რეცეპტორების ინჰიბირებით აფერხებს უჯრედების გამრავლებას, მეტასტაზირებასა და სისხლძარღვების წარმოქმნას. ეს ეფექტები მიიღწევა MAPK, PLC-gamma და PI3K/AKT/mTOR მსგავსი სასიგნალო გზების ბლოკირებით, რაც სიმსივნის ზრდას აჩერებს.

FDA-ს (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის) დამტკიცების ისტორია

1. 2023 წლის 20 ოქტომბერი: FDA-მ გააფართოვა ენტრექტინიბის (Rozlytrek) პედიატრიული ჩვენება და პელეტების ახალი ფორმულაცია დაამტკიცა.

2. 2019 წლის 15 აგვისტო: FDA-მ ენტრექტინიბი (Rozlytrek) დაამტკიცა ROS1-დადებითი მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოსა (NSCLC) და NTRK გენის შერწყმის დადებითი სოლიდური სიმსივნეების მქონე პაციენტებისთვის.

რეგისტრაცია თურქეთში

თურქეთში ენტრექტინიბის რეგისტრირებული მდგომარეობები / თერაპიული ჩვენებები შემდეგნაირად არის მითითებული:

• თერაპიული ჩვენებების მიხედვით, ენტრექტინიბი (Rozlytrek) მონოთერაპიის სახით ნაჩვენებია NTRK შერწყმის დადებითი, ლოკალურად გავრცელებული ან მეტასტაზური სოლიდური სიმსივნის მქონე, სულ მცირე ერთი ხაზის მკურნალობის შემდეგ პროგრესირებული დაავადების მქონე, ECOG 0-2 სტატუსის 12 წლისა და უფროს პედიატრიულ და ზრდასრულ პაციენტებში.
• ენტრექტინიბი (Rozlytrek) მონოთერაპიის სახით პროგრესირებამდე ნაჩვენებია ROS1-დადებითი, ECOG 0-2 სტატუსის, ლოკალურად გავრცელებული ან მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (KHDAK) მქონე პაციენტებისთვის, რომლებსაც ადრე ROS1 ინჰიბიტორით მკურნალობა არ ჰქონდათ მიღებული.

ანაზღაურდება თუ არა ენტრექტინიბი?

SGK-ის ანაზღაურება არ არსებობს.

ფასი 2026 წლის მარტში: ROZLYTREK-ის (ენტრექტინიბი) 200 mg-იანი 90 მყარი კაფსულის სააფთიაქო გასაყიდი ფასი: 271975,53 TL. 90 კაფსულა 1 თვის დოზას შეესაბამება.

რეზისტენტობის მექანიზმი

• TRK კინაზის უბნის მუტაციები (მაგალითად, TRKA-G595R, TRKA-G667C, TRKC-G623R).
• RAS-ისა და ERK-ის სასიგნალო გზის აქტივაცია. კერძოდ, KRAS G12C მუტაციები არის აღწერილი.
• IGF1R მუტაციებით IGF1R სასიგნალო გზის აქტივაცია.

ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

• შეწოვა

  • პერორალური ბიოშეღწევადობა 34%-ია. Cmax-ის მიღწევის დრო 4–6 საათია. საკვები შეწოვაზე გავლენას არ ახდენს.

• განაწილება

  • პლაზმის ცილებთან შეკავშირება >99%-ია. სტაბილური მდგომარეობის დონეები დაახლოებით 2 კვირაში მიიღწევა.

• მეტაბოლიზმი

  • ღვიძლში მეტაბოლიზდება ძირითადად CYP3A4 ფერმენტებით. M5 აქტიური მეტაბოლიტია და პერიფერიულ სისხლში აღმოჩენილი მთავარი აქტიური მეტაბოლიტია.

• გამოყოფა

  • პრეპარატის დოზის 83% განავლით გამოიყოფა (საწყისი ფორმის 36% და M5 მეტაბოლიტის 22%). შარდით გამოყოფა 3%-ია.

• ნახევარდაშლის პერიოდი

  • ენტრექტინიბი: 20–22 საათი; M5: 40 საათი.

დოზირება

• ROS1-დადებითი NSCLC

  • დღეში ერთხელ 600 mg PO.

• NTRK გენის შერწყმის დადებითი სიმსივნეები

  • დღეში ერთხელ 600 mg PO.

წამლებთან ურთიერთქმედებები

• CYP3A4-ის ინჰიბიტორები

  • ისეთმა პრეპარატებმა, როგორიცაა კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, ერითრომიცინი და კლარითრომიცინი, ენტრექტინიბის მეტაბოლიზმის შემცირებით შეიძლება ტოქსიკურობა გაზარდოს.

• CYP3A4-ის ინდუქტორები

  • ისეთმა პრეპარატებმა, როგორიცაა რიფამპინი, ფენიტოინი და კარბამაზეპინი, ენტრექტინიბის მეტაბოლიზმის ზრდით შეიძლება მისი ეფექტიანობა შეამციროს.

საყურადღებო მდგომარეობები

• ღვიძლის მსუბუქი უკმარისობისას დოზის კორექცია საჭირო არ არის. საშუალო და მძიმე უკმარისობისას შესწავლილი არ არის.

• თირკმლის მსუბუქი/საშუალო უკმარისობისას დოზის კორექცია საჭირო არ არის. მძიმე უკმარისობისას კვლევა არ არსებობს.

• შეძლებისდაგვარად უნდა იქნეს აცილებული CYP3A4-ის ინდუქტორები და ინჰიბიტორები.

• გულის ფუნქციის მონიტორინგი

  • მკურნალობისას უნდა გაკონტროლდეს ეკგ და QT ინტერვალი.

• ღვიძლის ფერმენტების მონიტორინგი

  • მკურნალობისას პერიოდულად უნდა ჩატარდეს ღვიძლის ფუნქციური ტესტები. ეს მნიშვნელოვანია ჰეპატოტოქსიკურობის რისკის სამართავად.

რა გვერდითი ეფექტები აქვს?

• ნეიროტოქსიკურობა: კოგნიტიური დარღვევა, დაბნეულობა, თავბრუსხვევა, ძილის დარღვევა.
• ჰეპატოტოქსიკურობა: SGOT-ის (AST) და SGPT-ის (ALT) მატება.
• კუჭ-ნაწლავის გვერდითი ეფექტები: გულისრევა, ღებინება, შეკრულობა, მუცლის ტკივილი.
• დაღლილობა და ანორექსია.
• გულის უკმარისობა.
• მხედველობის დარღვევები: დაბინდული მხედველობა, ფოტოფობია, ორმაგი მხედველობა.
• QT-ის გახანგრძლივება.
• მოტეხილობის რისკის ზრდა.
• ჰიპერურიკემია.