Entrektinib (Rozlytrek) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu

• FDA Onaylı: Evet (İlk Onay Tarihi: 15 Ağustos 2019)
• Kutu Adı: Rozlytrek
• Etken Madde Adı: Entrektinib
• Uygulama Şekli: Oral, Kapsül
• Sınıfı: Sinyal transdüksiyon inhibitörü, TRK inhibitörü
• Kategori: Hedefe yönelik ajan
• Üretici: Roche
• Türkiye Dağılımı: Roche
• Onaylı Olduğu Kanserler: NTRK gen füzyonu pozitif solid tümörler ve ROS1 mutasyonu pozitif küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK).

Entrektinib Nedir?

Entrektinib, belirli gen füzyonları veya yeniden düzenlemeleri içeren kanserlerin tedavisinde kullanılan hedefe yönelik bir ilaçtır. 

Etkime Mekanizması nasıldır?

• Tropomiyosin reseptör kinazlarını (TRK), TRKA, TRKB ve TRKC'yi güçlü bir şekilde inhibe eder. Bu kinazlar sırasıyla NTRK1, NTRK2 ve NTRK3 genleri tarafından kodlanır.
• NTRK gen füzyonları, ifade edilen bir 5’ partner ve bir 3’ partner arasında kromozomal yeniden düzenlemeleri içerir. Bu füzyonlar yeni bir onkojenik sürücü olarak kabul edilir ve tüm solid tümörlerin yaklaşık %1’inde tanımlanmıştır.
• ROS1 ve ALK ile birlikte JAK2 ve TNK2’yi de inhibe eder.
• Beyin metastazlarını tedavi etmek için kan-beyin bariyerini geçmek üzere tasarlanmıştır. NTRK1, NTRK2, NTRK3, ROS1 ve ALK yeniden düzenlenmiş kanserlere karşı etkilidir.

Yukarıdaki görsel, entrektinibin (Rozlytrek) hedef aldığı sinyal yollarını göstermektedir. İlaç, TRKA, TRKB, TRKC, ROS1 ve ALK reseptörlerini inhibe ederek hücre çoğalması, metastaz ve damar oluşumunu engeller. Bu etkiler, MAPK, PLC-gamma ve PI3K/AKT/mTOR gibi sinyal yollarını bloke etmesiyle sağlanır, böylece tümör büyümesi durdurulur.

FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi

1. 20 Ekim 2023: FDA, Entrektinib (Rozlytrek) pediatrik endikasyonunu genişletti ve yeni bir pelet formülasyonunu onayladı.

2. 15 Ağustos 2019: FDA, Entrektinib (Rozlytrek) ROS1-pozitif, metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (NSCLC) ve NTRK gen füzyon pozitif solid tümörlere sahip hastalar için onayladı.

Türkiye Ruhsatı

Entrektinibin ülkemizde T.C. ruhsatlı olduğu durumlar / terapötik endikasyonlar şu şekilde belirtilmiştir:

• Terapötik endikasyonlar entrektinib (Rozlytrek), nörotrofik tirozin reseptör kinaz (NTRK) füzyon pozitif, lokal ileri veya metastatik solid tümörleri olup en az bir basamak tedavi ile progresyon gelişmiş ECOG 0-2, 12 yaş ve üzeri pediyatrik ve erişkin hastalarda monoterapi olarak endikedir.
• Entrektinib (Rozlytrek), daha önce ROS1 inhibitörü ile tedavi edilmemiş, ROS1-pozitif, ECOG 0-2, lokal ileri veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) olan hastaların tedavisinde monoterapi olarak progresyona kadar endikedir.

Entrektinibin geri ödemesi var mı?

SGK geri ödemesi bulunmamaktadır.

Fiyatı: ROZLYTREK (entrektinib) sert kapsül 200 mg 90 kapsül eczane satış fiyatı: 219.308,20 ₺. 90 kapsül, 1 aylık doza karşılık gelmektedir.

Direnç Mekanizması

• TRK kinaz bölgesindeki mutasyonlar (ör. TRKA-G595R, TRKA-G667C, TRKC-G623R).
• RAS ve ERK sinyal yolunun aktivasyonu. Özellikle KRAS G12C mutasyonları tanımlanmıştır.
• IGF1R mutasyonları ile IGF1R sinyal yolunun aktivasyonu.

Farmakokinetik Özellikler

• Emilim

  • Oral biyoyararlanımı %34'tür. Cmax'a ulaşma süresi 4–6 saattir. Gıda emilimi etkilemez.

• Dağılım

  • Plazma proteinlerine bağlanma >%99. Kararlı durum seviyelerine yaklaşık 2 haftada ulaşılır.

• Metabolizma

  • Karaciğerde öncelikle CYP3A4 enzimleriyle metabolize edilir. M5 aktif bir metabolittir ve periferik kanda tespit edilen başlıca aktif metabolittir.

• Atılım

  • İlaç dozunun %83’ü dışkı ile (parent formun %36’sı ve M5 metabolitinin %22’si) atılır. İdrarla atılım %3’tür.

• Yarı Ömür

  • Entrektinib: 20–22 saat; M5: 40 saat.

Dozaj

• ROS1-pozitif NSCLC

  • Günde bir kez 600 mg PO.

• NTRK gen füzyon-pozitif tümörler

  • Günde bir kez 600 mg PO.

İlaç Etkileşimleri

• CYP3A4 inhibitörleri

  • Ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin gibi ilaçlar entrektinib metabolizmasını azaltarak toksisiteyi artırabilir.

• CYP3A4 indükleyicileri

  • Rifampin, fenitoin, karbamazepin gibi ilaçlar entrektinib metabolizmasını artırarak etkinliğini azaltabilir.

Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar

• Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Orta ve şiddetli yetmezlikte çalışılmamıştır.

• Hafif/orta böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Şiddetli yetmezlikte çalışma yoktur.

• CYP3A4 indükleyicileri ve inhibitörlerinden mümkünse kaçınılmalıdır.

• Kalp fonksiyonlarının izlenmesi

  • Tedavi sırasında EKG ve QT aralığı izlenmelidir.

• Karaciğer enzimlerinin izlenmesi

  • Tedavi sırasında periyodik olarak karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Bu, hepatotoksisite riskini kontrol altında tutmak için önemlidir.

Yan Etkiler Nelerdir?

• Nörotoksisite: Kognitif bozukluk, konfüzyon, baş dönmesi, uyku bozukluğu.
• Hepatotoksisite: SGOT (AST) ve SGPT (ALT) artışları.
• Gastrointestinal yan etkiler: Bulantı, kusma, kabızlık, karın ağrısı.
• Yorgunluk ve anoreksi.
• Kardiyak yetmezlik.
• Görme bozuklukları: Bulanık görme, fotofobi, çift görme.
• QT uzaması.
• Kırık riskinde artış.
• Hiperürisemi.