Ce este entrectinibul (Rozlytrek)? Aprobarea FDA, autorizația și rambursarea în Turcia

• Aprobat de FDA: Da (data primei aprobări: 15 august 2019)
• Denumire comercială: Rozlytrek
• Denumirea substanței active: Entrectinib
• Mod de administrare: Oral, capsule
• Clasă: Inhibitor al transducției semnalului, inhibitor TRK
• Categorie: Agent țintit
• Producător: Roche
• Distribuție în Turcia: Roche
• Cancere pentru care este aprobat: Tumori solide cu fuziune NTRK pozitivă și cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) cu mutație ROS1 pozitivă.

Ce este entrectinibul?

Entrectinibul este un medicament țintit utilizat pentru cancere care prezintă anumite fuziuni sau rearanjamente genice. 

Care este mecanismul de acțiune?

• Inhibă puternic receptorii tirozin-kinazici ai tropomiozinei (TRK): TRKA, TRKB și TRKC. Aceștia sunt codificați, respectiv, de genele NTRK1, NTRK2 și NTRK3.
• Fuziunile genelor NTRK implică rearanjamente cromozomiale între un partener 5’ exprimat și un partener 3’. Sunt considerate un nou factor oncogen determinant și au fost identificate în aproximativ 1% dintre toate tumorile solide .
• Inhibă și ROS1, ALK, JAK2 și TNK2.
• A fost conceput pentru a traversa bariera hematoencefalică și a trata metastazele cerebrale. Este eficient împotriva cancerelor cu rearanjamente NTRK1, NTRK2, NTRK3, ROS1 și ALK.

Imaginea de mai sus arată căile de semnalizare vizate de entrectinib (Rozlytrek). Medicamentul inhibă receptorii TRKA, TRKB, TRKC, ROS1 și ALK și împiedică proliferarea celulară, metastazarea și formarea vaselor. Aceste efecte rezultă din blocarea unor căi precum MAPK, PLC-gamma și PI3K/AKT/mTOR , oprind astfel creșterea tumorală.

Istoricul aprobărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

1. 20 octombrie 2023: FDA a extins indicația pediatrică a entrectinibului (Rozlytrek) și a aprobat o nouă formulă de pelete.

2. 15 august 2019: FDA a aprobat entrectinibul (Rozlytrek) pentru pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) metastatic, ROS1-pozitiv, și tumori solide cu fuziune NTRK pozitivă.

Autorizația în Turcia

Situațiile în care entrectinibul este autorizat în Republica Turcia, respectiv indicațiile terapeutice, sunt prezentate astfel:

• Entrectinibul (Rozlytrek) este indicat ca monoterapie la pacienții pediatrici și adulți cu vârsta de 12 ani sau mai mare, ECOG 0-2, cu tumori solide local avansate sau metastatice cu fuziune pozitivă a receptorului tirozin-kinazic neurotrofic (NTRK), cu progresie după cel puțin o linie terapeutică.
• Entrectinibul (Rozlytrek) este indicat ca monoterapie până la progresie la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) local avansat sau metastatic, ROS1-pozitiv, ECOG 0-2, netratați anterior cu un inhibitor ROS1.

Entrectinibul este rambursat?

Nu este rambursat de SGK.

Preț în martie 2026: Prețul de vânzare în farmacie pentru ROZLYTREK (entrectinib), capsule tari 200 mg, 90 de capsule: 271975,53TL. 90 de capsule corespund dozei pentru 1 lună.

Mecanisme de rezistență

• Mutații în domeniul kinazic TRK (de exemplu, TRKA-G595R, TRKA-G667C, TRKC-G623R).
• Activarea căii de semnalizare RAS și ERK. Au fost identificate în special  mutații KRAS G12C .
• Activarea căii IGF1R prin mutații IGF1R.

Proprietăți farmacocinetice

• Absorbție

  • Biodisponibilitatea orală este de 34%. Cmax este atinsă în 4–6 ore. Alimentele nu influențează absorbția.

• Distribuție

  • Legarea de proteinele plasmatice >99%. Nivelurile de echilibru sunt atinse în aproximativ 2 săptămâni.

• Metabolizare

  • Este metabolizat în ficat, în principal de enzimele CYP3A4. M5 este un metabolit activ și principalul metabolit activ depistat în sângele periferic.

• Excreție

  • 83% din doză se elimină prin fecale (36% din forma inițială și 22% din metabolitul M5). Eliminarea urinară este de 3%.

• Timp de înjumătățire

  • Entrectinib: 20–22 de ore; M5: 40 de ore.

Dozare

• NSCLC ROS1-pozitiv

  • 600 mg PO, o dată pe zi.

• Tumori cu fuziune genică NTRK pozitivă

  • 600 mg PO, o dată pe zi.

Interacțiuni medicamentoase

• Inhibitori CYP3A4

  • Medicamente precum ketoconazolul, itraconazolul, eritromicina și claritromicina pot reduce metabolizarea entrectinibului și crește toxicitatea.

• Inductori CYP3A4

  • Medicamente precum rifampina, fenitoina și carbamazepina pot accelera metabolizarea entrectinibului și reduce eficacitatea.

Situații care necesită atenție

• Nu este necesară ajustarea dozei în insuficiența hepatică ușoară. Nu a fost studiat în insuficiența moderată sau severă.

• Nu este necesară ajustarea dozei în insuficiența renală ușoară/moderată. Nu există studii în insuficiența severă.

• Inductorii și inhibitorii CYP3A4 trebuie evitați, dacă este posibil.

• Monitorizarea funcției cardiace

  • În timpul tratamentului trebuie monitorizate EKG și intervalul QT.

• Monitorizarea enzimelor hepatice

  • Testele funcției hepatice trebuie efectuate periodic în timpul tratamentului, pentru controlul riscului de hepatotoxicitate.

Care sunt reacțiile adverse?

• Neurotoxicitate: tulburări cognitive, confuzie, amețeală, tulburări de somn.
• Hepatotoxicitate: creșteri ale SGOT (AST) și SGPT (ALT).
• Reacții gastrointestinale: greață, vărsături, constipație, durere abdominală.
• Fatigabilitate și anorexie.
• Insuficiență cardiacă.
• Tulburări de vedere: vedere încețoșată, fotofobie, vedere dublă.
• Prelungirea QT.
• Creșterea riscului de fracturi.
• Hiperuricemie.