Что такое энтректиниб (Rozlytrek)? Одобрение FDA, регистрация и возмещение стоимости в Турции

• Одобрено FDA : Да (дата первого одобрения: 15 августа 2019)
• Торговое название : Rozlytrek
• Действующее вещество : Энтректиниб
• Способ применения : Внутрь, капсулы
• Класс : Ингибитор передачи сигнала, ингибитор TRK
• Категория : Таргетный препарат
• Производитель : Roche
• Поставки в Турции: Roche
• Онкологические заболевания, при которых одобрен препарат: Солидные опухоли со слиянием гена NTRK и немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ) с мутацией ROS1.

Что такое энтректиниб?

Энтректиниб — таргетный препарат для лечения злокачественных опухолей с определёнными генными слияниями или перестройками. 

Каков механизм действия?

• Мощно ингибирует тропомиозиновые рецепторные киназы (TRK): TRKA, TRKB и TRKC. Эти киназы кодируются соответственно генами NTRK1, NTRK2 и NTRK3.
• Слияния генов NTRK включают хромосомные перестройки между экспрессируемым 5’ партнёром и 3’ партнёром. Эти слияния рассматриваются как новый онкогенный драйвер и выявлены примерно в 1% всех солидных опухолей.
• Наряду с ROS1 и ALK ингибирует также JAK2 и TNK2.
• Разработан для проникновения через гематоэнцефалический барьер и лечения метастазов в головном мозге. Эффективен против опухолей с перестройками NTRK1, NTRK2, NTRK3, ROS1 и ALK.

На рисунке выше показаны сигнальные пути, на которые действует энтректиниб (Rozlytrek). Ингибируя рецепторы TRKA, TRKB, TRKC, ROS1 и ALK, препарат подавляет клеточное размножение, метастазирование и образование сосудов. Эти эффекты достигаются блокадой таких сигнальных путей, как MAPK, PLC-gamma и PI3K/AKT/mTOR, в результате чего останавливается рост опухоли.

История одобрения FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США)

1. 20 октября 2023: FDA расширило педиатрические показания энтректиниба (Rozlytrek) и одобрило новую форму в виде пеллет.

2. 15 августа 2019: FDA одобрило энтректиниб (Rozlytrek) для пациентов с метастатическим ROS1-положительным немелкоклеточным раком лёгкого (NSCLC) и солидными опухолями со слиянием гена NTRK.

Регистрация в Турции

Ситуации, в которых энтректиниб зарегистрирован в Турецкой Республике, и его терапевтические показания указаны следующим образом:

• Терапевтические показания: энтректиниб (Rozlytrek) показан в монотерапии детям от 12 лет и взрослым с ECOG 0-2, имеющим местнораспространённые или метастатические солидные опухоли со слиянием гена нейротрофической тирозин-рецепторной киназы (NTRK) и прогрессированием после как минимум одной линии лечения.
• Энтректиниб (Rozlytrek) показан в монотерапии до прогрессирования пациентам с ROS1-положительным местнораспространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ), ECOG 0-2, ранее не получавшим ингибитор ROS1.

Возмещается ли стоимость энтректиниба?

Возмещение стоимости SGK не предусмотрено.

Цена в марте 2026: аптечная розничная цена ROZLYTREK (энтректиниб), твёрдые капсулы 200 mg, 90 капсул: 271975,53 TL. 90 капсул соответствуют дозе на 1 месяц.

Механизмы устойчивости

• Мутации киназного домена TRK (например, TRKA-G595R, TRKA-G667C, TRKC-G623R).
• Активация сигнального пути RAS и ERK. В частности, выявлены  мутации KRAS G12C.
• Активация сигнального пути IGF1R при мутациях IGF1R.

Фармакокинетические свойства

• Всасывание

  • Биодоступность при приёме внутрь составляет 34%. Время достижения Cmax — 4–6 часов. Пища не влияет на всасывание.

• Распределение

  • Связывание с белками плазмы >99%. Равновесные концентрации достигаются примерно через 2 недели.

• Метаболизм

  • Метаболизируется в печени преимущественно ферментами CYP3A4. M5 — активный метаболит и основной активный метаболит, обнаруживаемый в периферической крови.

• Выведение

  • С калом выводится 83% дозы препарата (36% в исходной форме и 22% в виде метаболита M5). Выведение с мочой составляет 3%.

• Период полувыведения

  • Энтректиниб: 20–22 часа; M5: 40 часов.

Дозирование

• ROS1-положительный NSCLC

  • 600 mg PO один раз в сутки.

• Опухоли со слиянием гена NTRK

  • 600 mg PO один раз в сутки.

Лекарственные взаимодействия

• Ингибиторы CYP3A4

  • Такие препараты, как кетоконазол, итраконазол, эритромицин и кларитромицин, могут снижать метаболизм энтректиниба и повышать токсичность.

• Индукторы CYP3A4

  • Такие препараты, как рифампин, фенитоин и карбамазепин, могут усиливать метаболизм энтректиниба и снижать его эффективность.

Ситуации, требующие внимания

• При лёгкой печёночной недостаточности коррекция дозы не требуется. При умеренной и тяжёлой недостаточности препарат не изучался.

• При лёгкой/умеренной почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Исследований при тяжёлой недостаточности нет.

• По возможности следует избегать индукторов и ингибиторов CYP3A4.

• Контроль функции сердца

  • Во время лечения необходимо контролировать ЭКГ и интервал QT.

• Контроль печёночных ферментов

  • Во время лечения следует периодически проводить функциональные пробы печени. Это важно для контроля риска гепатотоксичности.

Каковы побочные эффекты?

• Нейротоксичность: когнитивные нарушения, спутанность сознания, головокружение, нарушения сна.
• Гепатотоксичность: повышение SGOT (AST) и SGPT (ALT).
• Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, запор, боль в животе.
• Утомляемость и анорексия.
• Сердечная недостаточность.
• Нарушения зрения: затуманивание, светобоязнь, двоение.
• Удлинение QT.
• Повышение риска переломов.
• Гиперурикемия.