انترکتینیب (Rozlytrek) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت بازپرداخت هزینه

• دارای تأیید FDA: بله (تاریخ نخستین تأیید: 15 اوت 2019)
• نام بسته‌بندی: Rozlytrek
• نام مادهٔ مؤثره: انترکتینیب
• روش تجویز: خوراکی، کپسول
• رده: مهارکنندهٔ انتقال پیام، مهارکنندهٔ TRK
• دسته‌بندی: عامل هدفمند
• تولیدکننده: Roche
• توزیع در ترکیه: Roche
• سرطان‌هایی که برای آن‌ها تأیید شده است: تومورهای جامد با همجوشی مثبت ژن NTRK و سرطان ریهٔ سلول غیرکوچک (KHDAK) با جهش مثبت ROS1.

انترکتینیب چیست؟

انترکتینیب دارویی هدفمند برای درمان سرطان‌های دارای همجوشی یا بازآرایی ژنی مشخص است. 

سازوکار اثر آن چگونه است؟

• کینازهای گیرندهٔ تروپومیوزین (TRK)، یعنی TRKA، TRKB و TRKC را به‌شدت مهار می‌کند. این کینازها به‌ترتیب توسط ژن‌های NTRK1، NTRK2 و NTRK3 کد می‌شوند.
• همجوشی‌های ژن NTRK شامل بازآرایی کروموزومی میان یک شریک بیان‌شدهٔ 5’ و یک شریک 3’ هستند. این همجوشی‌ها به‌عنوان یک محرک انکوژنیک جدید شناخته می‌شوند و در حدود 1% از تمام تومورهای جامد شناسایی شده‌اند.
• علاوه بر ROS1 و ALK، کینازهای JAK2 و TNK2 را نیز مهار می‌کند.
• برای عبور از سد خونی‌مغزی و درمان متاستازهای مغزی طراحی شده است. علیه سرطان‌های دارای بازآرایی NTRK1، NTRK2، NTRK3، ROS1 و ALK مؤثر است.

تصویر بالا مسیرهای پیام‌رسانی هدف انترکتینیب (Rozlytrek) را نشان می‌دهد. دارو با مهار گیرنده‌های TRKA، TRKB، TRKC، ROS1 و ALK از تکثیر سلولی، متاستاز و رگ‌زایی جلوگیری می‌کند. این اثرات از طریق مهار مسیرهایی مانند MAPK، PLC-gamma و PI3K/AKT/mTOR ایجاد می‌شوند و رشد تومور را متوقف می‌کنند.

تاریخچهٔ تأیید FDA (سازمان غذا و داروی ایالات متحده)

1. 20 اکتبر 2023: FDA مورد مصرف کودکان انترکتینیب (Rozlytrek) را گسترش داد و فرمولاسیون پلت جدیدی را تأیید کرد.

2. 15 اوت 2019: FDA انترکتینیب (Rozlytrek) را برای بیماران مبتلا به سرطان ریهٔ سلول غیرکوچک (NSCLC) متاستاتیک ROS1 مثبت و تومورهای جامد با همجوشی مثبت ژن NTRK تأیید کرد.

مجوز در ترکیه

مواردی که انترکتینیب در ترکیه مجوز دارد / موارد مصرف درمانی آن در ترکیه، به شرح زیر بیان شده‌اند:

• انترکتینیب (Rozlytrek) به‌صورت تک‌درمانی در بیماران کودک و بزرگسال 12 ساله و بالاتر، با ECOG برابر 0-2، مبتلا به تومورهای جامد موضعی پیشرفته یا متاستاتیک با همجوشی مثبت کیناز گیرندهٔ تیروزین نوروتروفیک (NTRK)، که پس از دست‌کم یک خط درمان دچار پیشرفت بیماری شده‌اند، اندیکاسیون دارد.
• انترکتینیب (Rozlytrek) به‌صورت تک‌درمانی تا زمان پیشرفت بیماری، برای بیماران مبتلا به سرطان ریهٔ سلول غیرکوچک (KHDAK) موضعی پیشرفته یا متاستاتیک ROS1 مثبت، با ECOG برابر 0-2، که قبلاً مهارکنندهٔ ROS1 دریافت نکرده‌اند، اندیکاسیون دارد.

آیا هزینهٔ انترکتینیب بازپرداخت می‌شود؟

تحت پوشش بازپرداخت هزینهٔ سازمان تأمین اجتماعی ترکیه (SGK) نیست.

قیمت مارس 2026: قیمت فروش داروخانه‌ای ROZLYTREK (انترکتینیب)، کپسول سخت 200 mg، بستهٔ 90 کپسولی: 271.975,53TL است. 90 کپسول معادل دوز 1 ماه است.

سازوکار مقاومت

• جهش‌های دامنهٔ کیناز TRK (مانند TRKA-G595R، TRKA-G667C، TRKC-G623R).
• فعال‌سازی مسیر پیام‌رسانی RAS و ERK. به‌ویژه جهش‌های KRAS G12C شناسایی شده‌اند.
• فعال‌سازی مسیر پیام‌رسانی IGF1R از طریق جهش‌های IGF1R.

ویژگی‌های فارماکوکینتیک

• جذب

  • فراهمی زیستی خوراکی 34% است. زمان رسیدن به Cmax برابر 4–6 ساعت است. غذا بر جذب اثر ندارد.

• توزیع

  • اتصال به پروتئین‌های پلاسما >99% است. سطح حالت پایدار پس از حدود 2 هفته حاصل می‌شود.

• متابولیسم

  • عمدتاً توسط آنزیم‌های CYP3A4 در کبد متابولیزه می‌شود. M5 متابولیتی فعال و متابولیت فعال اصلی شناسایی‌شده در خون محیطی است.

• دفع

  • 83% از دوز دارو در مدفوع (شامل 36% از شکل اصلی و 22% از متابولیت M5) دفع می‌شود. دفع ادراری 3% است.

• نیمه‌عمر

  • انترکتینیب: 20–22 ساعت؛ M5: 40 ساعت.

دوزبندی

• NSCLC با ROS1 مثبت

  • 600 mg به‌صورت PO، روزانه یک‌بار.

• تومورهای با همجوشی مثبت ژن NTRK

  • 600 mg به‌صورت PO، روزانه یک‌بار.

تداخلات دارویی

• مهارکننده‌های CYP3A4

  • داروهایی مانند کتوکونازول، ایتراکونازول، اریترومایسین و کلاریترومایسین ممکن است با کاهش متابولیسم انترکتینیب، سمیت را افزایش دهند.

• القاکننده‌های CYP3A4

  • داروهایی مانند ریفامپین، فنی‌توئین و کاربامازپین ممکن است با افزایش متابولیسم انترکتینیب، اثربخشی را کاهش دهند.

موارد نیازمند توجه

• در نارسایی خفیف کبد، تنظیم دوز لازم نیست. در نارسایی متوسط و شدید مطالعه نشده است.

• در نارسایی خفیف/متوسط کلیه، تنظیم دوز لازم نیست. برای نارسایی شدید مطالعه‌ای وجود ندارد.

• در صورت امکان باید از القاکننده‌ها و مهارکننده‌های CYP3A4 پرهیز شود.

• پایش عملکرد قلب

  • در طول درمان باید نوار قلب (EKG) و فاصلهٔ QT پایش شوند.

• پایش آنزیم‌های کبدی

  • آزمایش‌های عملکرد کبد باید در طول درمان به‌طور دوره‌ای انجام شوند. این کار برای کنترل خطر سمیت کبدی مهم است.

عوارض جانبی چیست؟

• سمیت عصبی: اختلال شناختی، گیجی، سرگیجه، اختلال خواب.
• سمیت کبدی: افزایش SGOT (AST) و SGPT (ALT).
• عوارض گوارشی: تهوع، استفراغ، یبوست، درد شکم.
• خستگی و بی‌اشتهایی.
• نارسایی قلبی.
• اختلال بینایی: تاری دید، حساسیت به نور، دوبینی.
• طولانی شدن QT.
• افزایش خطر شکستگی.
• هیپراوریسمی.