آکسیتینیب (Inlyta) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت بازپرداخت هزینه

• تأییدشده توسط FDA: بله (تاریخ نخستین تأیید: 27 ژانویهٔ 2012)
• نام تجاری: Inlyta
• نام مادهٔ مؤثره: آکسیتینیب
• روش مصرف: خوراکی، به‌شکل قرص
• رده: مهارکنندهٔ انتقال پیام، داروی ضد رگ‌زایی
• دسته: داروی هدفمند
• تولیدکننده: Pfizer
• توزیع در ترکیه: Pfizer
• سرطان‌های دارای تأیید: سرطان پیشرفتهٔ کلیه (کارسینوم سلول کلیوی، RCC= renal cell carcinoma)

Inlyta با مادهٔ مؤثرهٔ آکسیتینیب چیست؟

Inlyta با مادهٔ مؤثرهٔ آکسیتینیب، دارویی کوچک‌مولکول است که با مهار تیروزین کینازهای VEGFR-1، VEGFR-2 و VEGFR-3 از تشکیل رگ‌های خونی تومور جلوگیری می‌کند. این سازوکار رشد تومور و متاستاز را کاهش می‌دهد.

سازوکار اثر آن چگونه است؟

• آکسیتینیب به‌عنوان مهارکنندهٔ کوچک‌مولکول، جایگاه‌های اتصال ATP تیروزین کینازهای VEGFR-1، VEGFR-2 و VEGFR-3 را مهار می‌کند.
• بر فاکتور رشد مشتق از پلاکت (PDGFR) و c-Kit (CD117) اثرات محدودی دارد.
• در فرایندهای رشد، تکثیر، متاستاز و رگ‌زایی تومور مداخله می‌کند.

تاریخچهٔ تأیید FDA (سازمان غذا و داروی ایالات متحده)

• 14 مه 2019 – FDA ترکیب Bavencio (آولوماب) و Inlyta (آکسیتینیب) را برای بیماران کارسینوم پیشرفتهٔ سلول کلیوی (RCC) تأیید کرد.
• 22 آوریل 2019 – FDA ترکیب Keytruda (پمبرولیزوماب) و Inlyta (آکسیتینیب) را برای درمان خط اول بیماران کارسینوم پیشرفتهٔ سلول کلیوی (RCC) تأیید کرد.
• 27 ژانویهٔ 2012 – FDA داروی Inlyta (آکسیتینیب) را برای کارسینوم پیشرفتهٔ سلول کلیوی (RCC) تأیید کرد.

مجوز در ترکیه

Inlyta (آکسیتینیب) در ترکیه برای اندیکاسیون‌های درمانی زیر مجوز دارد:

اندیکاسیون‌های درمانی:

1. در درمان کارسینوم پیشرفتهٔ سلول کلیوی؛ در بیماران کارسینوم پیشرفتهٔ سلول کلیوی (RCC) که پیش‌تر دست‌کم یک درمان سیستمیک گرفته و آن درمان شکست خورده است، به‌صورت تک‌دارویی اندیکاسیون دارد.

2. ترکیب آکسیتینیب و پمبرولیزوماب در خط اول درمان بزرگسالان مبتلا به کارسینوم سلول روشن کلیوی متاستاتیک با امتیاز عملکرد Karnofski برابر با ≥ 70، بدون متاستاز مغزی علامت‌دار و بدون پرفشاری خون کنترل‌نشده، در گروه خطر متوسط/بد IMDC اندیکاسیون دارد.
3. ترکیب آکسیتینیب با آکسیتینیب در خط اول درمان بزرگسالان مبتلا به سرطان پیشرفتهٔ سلول روشن کلیه و PD-L1 مثبت اندیکاسیون دارد.

مدت درمان: درمان ترکیبی تا پیشرفت بیماری یا بروز عوارض غیرقابل تحمل انجام می‌شود.

تشخیص‌های معتبر برای مصرف خارج از مجوز در فهرست داروهای خارج از اندیکاسیون، قابل مصرف بدون تأیید اضافی TİTCK، عبارت‌اند از:

1. همانژیوپری‌سیتوم پیشرفته: مصرف پس از یک خط شیمی‌درمانی سیستمیک مناسب است.
2. کارسینوم آدنوئید کیستیک متاستاتیک: مصرف در پیشرفت بیماری متاستاتیک پس از شیمی‌درمانی مناسب است.

آیا هزینهٔ Inlyta بازپرداخت می‌شود؟

برای Inlyta، موارد درمانی تحت پوشش بازپرداخت هزینهٔ سازمان تأمین اجتماعی ترکیه (SGK) به شرح زیر هستند:

در درمان کارسینوم پیشرفتهٔ سلول کلیوی:

درمان تک‌دارویی بیماران کارسینوم پیشرفتهٔ سلول کلیوی (RCC) که قبلاً یک درمان سیستمیک گرفته و آن درمان شکست خورده است، تحت پوشش بازپرداخت SGK قرار دارد. پیش از آغاز درمان، وضعیت عملکرد ECOG بیمار باید 0-1 باشد.

مدت درمان: درمان تا پیشرفت بیماری یا ایجاد سمیت غیرقابل تحمل ادامه می‌یابد.

در درمان ترکیبی خط اول:

1. ترکیب آکسیتینیب و پمبرولیزوماب در خط اول درمان بزرگسالان مبتلا به کارسینوم سلول روشن کلیوی متاستاتیک با امتیاز عملکرد Karnofski برابر با ≥ 70، بدون متاستاز مغزی علامت‌دار و بدون پرفشاری خون کنترل‌نشده، در گروه خطر متوسط/بد IMDC اندیکاسیون دارد.
2. ترکیب آکسیتینیب با آکسیتینیب در خط اول درمان بزرگسالان مبتلا به سرطان پیشرفتهٔ سلول روشن کلیه و PD-L1 مثبت اندیکاسیون دارد.

مدت درمان: درمان ترکیبی تا پیشرفت بیماری یا بروز عوارض غیرقابل تحمل انجام می‌شود.

 تشخیص‌های معتبر برای مصرف خارج از مجوز در فهرست داروهای خارج از اندیکاسیون، قابل مصرف بدون تأیید اضافی TİTCK، عبارت‌اند از:

1. همانژیوپری‌سیتوم پیشرفته: مصرف پس از یک خط شیمی‌درمانی سیستمیک مناسب است.
2. کارسینوم آدنوئید کیستیک متاستاتیک: مصرف در پیشرفت بیماری متاستاتیک پس از شیمی‌درمانی مناسب است

قیمت: تا اوت 2025، قیمت قرص Inlyta برای 1mg و 56 قرص، 12774,36 TL؛ برای 3 mg و 56 قرص، 38102,81 TL؛ برای 5 mg و 56 قرص، 63430,99 TL؛ و برای 7 mg و 56 قرص، 88751,07 TL است. 

سازوکار مقاومت

• افزایش بیان VEGFR-1، VEGFR-2 و VEGFR-3: تولید بیشتر این گیرنده‌ها می‌تواند رشد و انتشار تومورها را سریع‌تر کند.
• فعال‌شدن تغییر مسیر رگ‌زایی با افزایش بیان مسیرهای جایگزین پیش‌برندهٔ رگ‌زایی: تومور برای ساخت رگ‌های خونی تازه، مسیرهای متفاوتی را فعال می‌کند.
• افزایش بیان VEGF و دیگر عوامل پیش‌برندهٔ رگ‌زایی همراه با افزایش پوشش پری‌سیتی عروق تومور: این وضعیت عروق تومور را قوی‌تر و مقاوم‌تر می‌کند.
• جذب سلول‌های التهابی پیش‌برندهٔ رگ‌زایی از مغز استخوان، مانند ماکروفاژهای مرتبط با تومور، مونوسیت‌ها و سلول‌های سرکوبگر مشتق از میلوئید (MDSC): این سلول‌ها به تشکیل رگ‌های خونی تازه و رشد تومور کمک می‌کنند.

جذب

 آکسیتینیب (Inlyta) با مصرف همراه غذا به‌سرعت جذب می‌شود. فراهمی زیستی، یعنی میزان استفادهٔ بدن از دارو، حدود 60% است. پس از مصرف، بیشترین سطح دارو در گردش خون ظرف 2-6 ساعت حاصل می‌شود. با مصرف منظم، سطح خونی معمولاً در 2-3 روز ثابت می‌شود.

توزیع

آکسیتینیب (Inlyta) در بدن به میزان 99% به پروتئین‌های خون متصل می‌شود؛ یعنی بخش بزرگی از دارو در گردش خون، چسبیده به پروتئین‌های پلاسما حمل می‌شود. به‌ویژه به آلبومین و گلیکوپروتئین اسیدی آلفا-1 متصل و در بدن حمل می‌شود و در محل‌هایی که باید اثر کند آزاد می‌شود. این امر به ماندن طولانی‌تر و مؤثربودن دارو در بدن کمک می‌کند.

محدودهٔ دوز

دوز آغازین توصیه‌شده برای سرطان کلیه (سرطان سلول کلیوی= RCC)، برابر با 5 mg PO bid خوراکی، 2 بار در روز است. 

نکته: PO به معنای مصرف دارو از راه دهان است، bid نیز به لزوم مصرف دو بار در روز اشاره دارد.

دوز می‌تواند بر اساس تحمل یا ایمنی افزایش یا کاهش یابد. پس از تحمل دوز برای دست‌کم 2 هفته، می‌توان آن را به 7 mg PO bid و سپس تا 10 mg PO bid افزایش داد. برای کاهش خطر عوارض، دوز می‌تواند به 3 mg PO bid و سپس 2 mg PO bid کاهش یابد.

متابولیسم

متابولیسم آکسیتینیب (Inlyta) عمدتاً در کبد انجام می‌شود و بیشتر از طریق CYP3A4 و CYP3A5 پردازش می‌شود. به میزان کمتر، CYP1A2, CYP2C19 و UGT1A1 نیز نقش دارند. متابولیت‌های ایجادشده در این فرایند کبدی به‌اندازهٔ داروی اصلی مؤثر نیستند. دفع عمدتاً از راه مدفوع (40%) و بخشی از راه ادرار (23%) انجام می‌شود و 12% بدون تغییر دفع می‌شود. نیمه‌عمر دارو، یعنی مدت ماندن آن در بدن، 2-5 ساعت است.

موارد نیازمند توجه

1. پیش از آغاز درمان باید فشار خون کنترل شود. در طول درمان باید منظم پایش و در صورت لزوم با داروهای ضدفشار خون درمان شود.
2. بیمار باید از خطر رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی و وریدی آگاه شود. خطر ایسکمی عضلهٔ قلب و سکتهٔ مغزی از این موارد هستند.
3. درمان آکسیتینیب باید دست‌کم 24 ساعت پیش از جراحی برنامه‌ریزی‌شده متوقف شود.
4. در طول درمان، آزمایش‌های عملکرد تیروئید و TSH باید به‌طور منظم پایش شوند.
5. در طول درمان آکسیتینیب باید آزمایش‌های عملکرد کبد و سطح بیلی‌روبین سرم پایش شوند.
6. در طول درمان باید از پرتقال سویل، میوهٔ ستاره‌ای، پوملو، گریپ‌فروت و فرآورده‌های گریپ‌فروت پرهیز شود.
7. در گروه بارداری D قرار دارد. نباید هنگام بارداری یا شیردهی مصرف شود.

عوارض جانبی

1. فشار خون بالا (پرفشاری خون): در 40% بیماران دیده می‌شود.
2. رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی و وریدی: افزایش خطر لختهٔ خون.
3. عوارض خونریزی: خطر خونریزی شدید.
4. سوراخ‌شدن دستگاه گوارش: ایجاد سوراخ در معده و روده و مشکلات ترمیم زخم.
5. اسهال، تهوع/استفراغ، یبوست: مشکلات شایع گوارشی.
6. پروتئینوری: دفع پروتئین در ادرار تا 10% بیماران.
7. کم‌کاری تیروئید: کاهش عملکرد تیروئید.
8. افزایش آنزیم‌های کبدی: افزایش SGOT/SGPT و بیلی‌روبین سرم.
9. سندرم لوکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت‌پذیر (RPLS): عوارض جدی و نادر (کمتر از 1%)، مانند سردرد، تشنج، بی‌حالی، گیجی و نابینایی.