Ce este axitinibul (Inlyta)? Aprobarea FDA, autorizarea în Turcia și statutul rambursării

• Aprobat de FDA: Da (data primei aprobări: 27 ianuarie 2012)
• Denumire comercială: Inlyta
• Substanță activă: Axitinib
• Mod de administrare: Oral, comprimate
• Clasă: Inhibitor al transducției semnalului, agent antiangiogenic
• Categorie: Agent cu acțiune țintită
• Producător: Pfizer
• Distribuție în Turcia: Pfizer
• Cancere pentru care este aprobat: Cancer renal avansat (carcinom cu celule renale, RCC = renal cell carcinoma)

Ce este Inlyta, cu substanța activă axitinib?

Inlyta, cu substanța activă axitinib, este un medicament cu moleculă mică ce împiedică formarea vaselor de sânge ale tumorii prin inhibarea tirozin-kinazelor VEGFR-1, VEGFR-2 și VEGFR-3. Mecanismul reduce creșterea tumorii și metastazarea.

Care este mecanismul de acțiune?

• Ca inhibitor cu moleculă mică, axitinibul inhibă situsurile de legare a ATP ale tirozin-kinazelor VEGFR-1, VEGFR-2 și VEGFR-3.
• Are efecte limitate asupra factorului de creștere derivat din trombocite (PDGFR) și c-Kit (CD117).
• Intervine în procesele de creștere tumorală, proliferare, metastazare și angiogeneză.

Istoricul aprobărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 14 mai 2019 – FDA a aprobat asocierea Bavencio (avelumab) cu Inlyta (axitinib) pentru pacienții cu carcinom cu celule renale (RCC) avansat.
• 22 aprilie 2019 – FDA a aprobat asocierea Keytruda (pembrolizumab) cu Inlyta (axitinib) ca tratament de primă linie pentru pacienții cu carcinom cu celule renale (RCC) avansat.
• 27 ianuarie 2012 – FDA a aprobat Inlyta (axitinib) pentru carcinomul cu celule renale (RCC) avansat.

Autorizarea în Turcia

Inlyta (axitinib) este autorizat în Turcia pentru următoarele indicații terapeutice:

Indicații terapeutice:

1. În tratamentul carcinomului cu celule renale avansat, este indicat ca monoterapie la pacienții cu carcinom cu celule renale (RCC) avansat care au primit anterior cel puțin un tratament sistemic fără succes.

2. Asocierea axitinibului cu pembrolizumab este indicată în prima linie la adulții cu carcinom renal cu celule clare metastatic, scor de performanță Karnofski ≥ 70, fără metastaze cerebrale simptomatice sau hipertensiune necontrolată și cu risc IMDC intermediar/nefavorabil.
3. Asocierea axitinibului cu axitinib este indicată în prima linie la adulții cu cancer renal cu celule clare avansat, PD-L1-pozitiv.

Durata tratamentului: Tratamentul combinat se administrează până la progresia bolii sau apariția unor reacții adverse intolerabile.

Diagnosticele pentru utilizarea în afara indicațiilor autorizate, incluse în lista medicamentelor care pot fi utilizate fără o aprobare suplimentară TİTCK, sunt:

1. Hemangiopericitom avansat: utilizarea este adecvată după o linie de chimioterapie sistemică.
2. Carcinom adenoid chistic metastatic: utilizarea este adecvată în boala metastatică la progresia după chimioterapie.

Inlyta este rambursat?

Inlyta este rambursat de Instituția de Asigurări Sociale (SGK) din Turcia în următoarele situații de tratament:

În tratamentul carcinomului cu celule renale avansat:

SGK rambursează monoterapia la pacienții cu carcinom cu celule renale (RCC) avansat care au primit anterior un tratament sistemic fără succes. Înainte de începerea tratamentului, statusul de performanță ECOG trebuie să fie 0-1.

Durata tratamentului: Tratamentul continuă până la progresia bolii sau apariția unei toxicități intolerabile.

În tratamentul combinat de primă linie:

1. Asocierea axitinibului cu pembrolizumab este indicată în prima linie la adulții cu carcinom renal cu celule clare metastatic, scor de performanță Karnofski ≥ 70, fără metastaze cerebrale simptomatice sau hipertensiune necontrolată și cu risc IMDC intermediar/nefavorabil.
2. Asocierea axitinibului cu axitinib este indicată în prima linie la adulții cu cancer renal cu celule clare avansat, PD-L1-pozitiv.

Durata tratamentului: Tratamentul combinat se administrează până la progresia bolii sau apariția unor reacții adverse intolerabile.

 Diagnosticele pentru utilizarea în afara indicațiilor autorizate, incluse în lista medicamentelor care pot fi utilizate fără o aprobare suplimentară TİTCK, sunt:

1. Hemangiopericitom avansat: utilizarea este adecvată după o linie de chimioterapie sistemică.
2. Carcinom adenoid chistic metastatic: utilizarea este adecvată în boala metastatică la progresia după chimioterapie

Preț: În august 2025, prețul Inlyta era de 12774,36 TL pentru 56 de comprimate de 1mg, 38102,81 TL pentru 56 de comprimate de 3 mg, 63430,99 TL pentru 56 de comprimate de 5 mg și 88751,07 TL pentru 56 de comprimate de 7 mg. 

Mecanisme de rezistență

• Expresia crescută a VEGFR-1, VEGFR-2 și VEGFR-3: Producerea acestor receptori în cantități mai mari poate accelera creșterea și răspândirea tumorilor.
• Activarea tranziției angiogenice prin creșterea expresiei căilor proangiogenice alternative: Tumora activează căi diferite pentru a forma vase de sânge noi.
• Creșterea expresiei VEGF și a altor factori proangiogenici, cu sporirea acoperirii cu pericite a vaselor tumorale: Aceasta face vasele tumorale mai puternice și mai rezistente.
• Recrutarea din măduva osoasă a celulelor inflamatorii proangiogenice, precum macrofagele asociate tumorii, monocitele și celulele supresoare derivate din linia mieloidă (MDSC): Aceste celule ajută tumora să formeze vase noi și să crească.

Absorbție

 Axitinibul (Inlyta) este absorbit rapid când este administrat cu alimente. Biodisponibilitatea, adică proporția utilizată de organism, este de aproximativ 60%. Concentrația maximă în sânge este atinsă la 2-6 ore după administrare. În utilizare regulată, concentrațiile se stabilizează de obicei în 2-3 zile.

Distribuție

Axitinibul (Inlyta) se leagă în proporție de 99% de proteinele sanguine, astfel încât cea mai mare parte este transportată în circulație legată de proteinele plasmatice. Se leagă în special de albumină și glicoproteina acidă alfa-1 , fiind eliberat în regiunile în care trebuie să acționeze. Aceasta contribuie la persistența mai îndelungată și la eficacitatea sa în organism.

Interval de dozare

Pentru cancerul renal (carcinom cu celule renale = RCC), doza inițială recomandată este de 5 mg PO bid, administrată oral de 2 ori pe zi. 

NOTĂ: PO indică administrarea orală, iar bid înseamnă că medicamentul trebuie luat de două ori pe zi.

Doza poate fi crescută sau redusă în funcție de tolerabilitate ori siguranță. După ce este tolerată cel puțin 2 săptămâni, poate fi crescută la 7 mg PO bid, apoi până la 10 mg PO bid. Pentru reducerea riscului de reacții adverse, doza poate fi scăzută la 3 mg PO bid și apoi la 2 mg PO bid.

Metabolizare

Axitinibul (Inlyta) este metabolizat în principal în ficat, mai ales prin enzimele CYP3A4 și CYP3A5 . Într-o proporție mai mică, participă și CYP1A2, CYP2C19 și UGT1A1 . Metaboliții formați în ficat nu sunt la fel de activi ca medicamentul inițial. Eliminarea se face în principal prin fecale (40%), parțial prin urină (23%), iar 12% se elimină nemodificat. Timpul de înjumătățire este de 2-5 ore.

Situații care necesită atenție

1. Tensiunea arterială trebuie controlată înaintea începerii tratamentului. Pe parcurs trebuie monitorizată regulat și tratată, dacă este necesar, cu antihipertensive.
2. Pacientul trebuie informat despre riscul de evenimente tromboembolice arteriale și venoase, inclusiv ischemie miocardică și accident vascular cerebral.
3. Tratamentul cu axitinib trebuie oprit cu cel puțin 24 de ore înaintea unei intervenții chirurgicale planificate.
4. În timpul tratamentului trebuie monitorizate periodic testele funcției tiroidiene și TSH.
5. În timpul tratamentului cu axitinib trebuie monitorizate testele funcției hepatice și bilirubina serică.
6. Trebuie evitate portocala de Sevilla, carambola, pomelo, grepfrutul și produsele cu grepfrut.
7. Face parte din categoria D pentru sarcină. Nu trebuie utilizat în sarcină sau în timpul alăptării.

Reacții adverse

1. Tensiune arterială crescută (hipertensiune): Apare la 40% dintre pacienți.
2. Evenimente tromboembolice arteriale și venoase: Risc crescut de formare a cheagurilor de sânge.
3. Complicații hemoragice: Risc de hemoragie gravă.
4. Perforații gastrointestinale: Perforații ale stomacului și intestinelor și probleme de vindecare a rănilor.
5. Diaree, greață/vărsături, constipație: Tulburări digestive frecvente.
6. Proteinurie: Pierdere de proteine prin urină la până la 10% dintre pacienți.
7. Hipotiroidism: Reducerea funcției tiroidiene.
8. Creșterea enzimelor hepatice: Creșterea SGOT/SGPT și a bilirubinei serice.
9. Sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (RPLS): Reacții adverse grave, rare (sub 1%), precum cefalee, convulsii, letargie, confuzie și orbire.