ონკოლოგიის 2022 წლის უმნიშვნელოვანესი მიღწევა: Enhertu HER2-დაბალი ძუძუს კიბოს დროს

ASCO-ს 2022 წლის კონგრესის ყველაზე გამორჩეული კვლევა ძუძუს კიბოს სფეროს ეხებოდა.

HER2 რეცეპტორია, რომელიც ძუძუს კიბოს უჯრედების ზედაპირზე მაღალი ან დაბალი დონით გამოიხატება, დაავადების მიმდინარეობაზე გვაძლევს ინფორმაციას და მიზნობრივი პრეპარატების სამიზნეცაა. 2000 წლის შემდეგ ძუძუს კიბოების კლასიფიკაცია HER2-დადებითობის სტატუსის მიხედვით დაიწყო.

როდესაც პათოლოგი ძუძუს კიბოს ქსოვილს მიკროსკოპით იკვლევს, სიმსივნის HER2 სტატუსი სპეციალური იმუნოჰისტოქიმიური (İHK) შეღებვით განისაზღვრება. უკვე კლასიკურად ქცეული მიდგომის მიხედვით, İHK შეღებვისას:

• 0 HER2 „უარყოფითი“
• 1+ HER2 სტატუსი „დაბლად დადებითი“ = „უარყოფითი“,
• 2+ HER2 სტატუსი „საეჭვოდ დადებითია“ და ამ შემთხვევაში დასადასტურებლად HER2-ის FISH ტესტით შესწავლაა საჭირო. სიმსივნის საბოლოო HER2 სტატუსი განისაზღვრება იმის მიხედვით, FISH დადებითია თუ უარყოფითი. 
• 3+ HER2 სტატუსი კი „დადებითად“ მიიჩნევა.

ამ ახალ კვლევაში ჩართეს HER2-ის „დაბლად დადებითი“ შედეგის მქონე (İHK 1+, İHK 2+ / FISH უარყოფითი) ძუძუს კიბოთი დაავადებული პაციენტები. რადგან HER2-დაბალი სიმსივნის მქონე პაციენტები ძუძუს კიბოს მქონე ყველა პაციენტის 50%-ს შეადგენენ, ეს მეტად მნიშვნელოვანი მიღწევაა.

HER2-დაბალი ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტებმა, რომელთა მკურნალობა HER2-ზე მიმართული საშუალებებით მანამდე შეუძლებლად მიიჩნეოდა, მნიშვნელოვანი სარგებელი მიიღეს „anti-HER2 ანტისხეულ-პრეპარატის კონიუგატით“ — ტრასტუზუმაბ-დერუქსტეკანით (Enhertu). ამ პრეპარატმა ჰორმონული რეცეპტორებით დადებით (HR+) და HER2-დაბალ პაციენტებში, ქიმიოთერაპიასთან შედარებით, მკურნალობით დაავადების კონტროლის ხანგრძლივობა, ანუ პროგრესირების გარეშე გადარჩენადობა გააორმაგა.

ASCO-ს 2022 წლის კონგრესთან ერთდროულად NEJM ჟურნალში წარმოდგენილი ამ კლინიკური კვლევის, DESTINY-Breast04-ის, შედეგები აშკარად ონკოლოგიურ პრაქტიკას შეცვლის. კვლევამ ამ ანტისხეულ-პრეპარატის კონიუგატის სარგებელი სრულიად ახალ პაციენტთა ჯგუფში აჩვენა, რომლის მკურნალობაც ტრადიციულად მართლაც რთული იყო. ამ მიღწევის შემდეგ ახალი საკითხი გახდა, როგორ უნდა მოხდეს HER2 სტატუსის კლასიფიკაცია.

ეს კონიუგირებული პრეპარატი შეიცავს anti-HER2 ანტისხეულს „ტრასტუზუმაბს“ და დნმ-ის კოპირებაში ჩარევის უნარის მქონე ტოპოიზომერაზა I-ის ინჰიბიტორს „დერუქსტეკანს“.

პრეპარატ Enhertu-ს, რომლის მოქმედი ნივთიერება ტრასტუზუმაბ-დერუქსტეკანია,

• 2019 წელს — შორსწასული HER2-დადებითი ძუძუს კიბოს დროს, როდესაც მანამდე anti-HER2 მკურნალობის სულ მცირე 2 ხაზის სქემა იყო მიღებული,
• 2021 წელს — მანამდე ნამკურნალები შორსწასული HER2-დადებითი კუჭის კიბოს დროს და
• 2022 წლის მაისში — შორსწასული HER2-დადებითი ძუძუს კიბოს დროს, მანამდე anti-HER2 მკურნალობის ერთი ხაზის მიღების შემდეგ, FDA-ის დამტკიცება ჰქონდა მიღებული.

დოქტორ Shanu Modi-ს, ნიუ-იორკის Memorial Sloan Kettering-ის კიბოს ცენტრის სამედიცინო ონკოლოგს, რომელმაც DESTINY-Breast04 კვლევა ASCO-ს 2022 წლის შეხვედრაზე წარადგინა, გამოსვლის შემდეგ ფეხზე მდგომებმა ტაში დაუკრეს. დოქტორ Modi-ს მიხედვით, ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტთა 60% შეიძლება ტრადიციული მეთოდებით HER2-დაბალ კატეგორიას მიეკუთვნოს.

2022 წელს Annals of Oncology-ში გამოქვეყნებულ კვლევაში:

• სამმაგად უარყოფითი ძუძუს კიბოების 40% HER2-დაბალი იყო,
• ზომიერად ჰორმონდადებითი ძუძუს კიბოების 45-55% HER2-დაბალი იყო და
• მაღალი ჰორმონდადებითობის მქონე ძუძუს კიბოების >60% HER2-დაბალად კლასიფიცირდა.

როდესაც დოქტორ Modi-ს ჰკითხეს, მისი აზრით, რატომ იყო ტრასტუზუმაბ-დერუქსტეკანი წარმატებული იქ, სადაც სხვა anti-HER2 მკურნალობები, მაგალითად Herceptin და Perjeta, ამ პაციენტთა ჯგუფში ვერ მუშაობდა, მან კონიუგატის სტრუქტურაზე გაამახვილა ყურადღება: პრეპარატის მაღალ დატვირთვასა და ისეთი ტოპოიზომერაზის ინჰიბიტორის გამოყენებაზე, რომელიც ძუძუს კიბოს წინააღმდეგ იშვიათად გამოიყენება.

ანტისხეულიდან გამოთავისუფლების შემდეგ პრეპარატი უჯრედული მემბრანების გადალახვისა და სიმსივნის მიკროგარემოში შეღწევის უნარს ინარჩუნებს. ეს bistander-ის (დამკვირვებლის) ეფექტი შეიძლება ქიმიოთერაპიულ პრეპარატს იმ მეზობელ უჯრედებამდე მიღწევაში დაეხმაროს, რომლებსაც ზედაპირზე HER2 მაღალი დონით არ აქვთ გამოხატული. დოქტორმა Modi-მ განაცხადა: „ვიცით, რომ სიმსივნეში HER2-ის გამოხატვა ძალიან არაერთგვაროვანია. ვფიქრობ, სწორედ ამიტომ ვხედავთ პირველად მიზნობრივი პრეპარატის კონიუგატის ეფექტურობას“.

კვლევის დეტალები

III ფაზის DESTINY-Breast04 კვლევაში აზიიდან, ევროპიდან და ჩრდილოეთ ამერიკიდან ჩართეს ჰორმონული რეცეპტორებით (HR) უარყოფითი ან დადებითი და HER2-დაბალი დაავადების მქონე, მანამდე მკურნალობის ერთი ან ორი ხაზის მიმღები, ქირურგიულად ამოუკვეთავი და/ან მეტასტაზური ძუძუს კიბოს მქონე 557 პაციენტი.

პაციენტები შემთხვევითი პრინციპით, 2:1 თანაფარდობით, ორ ჯგუფში განაწილდნენ, რათა მიეღოთ ტრასტუზუმაბ-დერუქსტეკანი ან ექიმის მიერ შერჩეული რამდენიმე სტანდარტული ქიმიოთერაპიული პრეპარატი.

კვლევაში გასაზომად დაგეგმილი პირველადი საბოლოო წერტილი ჰორმონული რეცეპტორებით დადებით პაციენტთა ჯგუფში პროგრესირების გარეშე გადარჩენადობა იყო. მეორეული საბოლოო წერტილები იყო პროგრესირების გარეშე გადარჩენადობა ყველა პაციენტში და საერთო გადარჩენადობა როგორც ჰორმონული რეცეპტორებით დადებით ჯგუფში, ისე ყველა პაციენტში.

557 პაციენტიდან 494-ს (88,7%) ჰორმონული რეცეპტორებით დადებითი დაავადება ჰქონდა, ხოლო 63-ს (11,3%) — უარყოფითი.

დაკვირვების მედიანური 18,4 თვის შემდეგ:

• ქიმიოთერაპიის ჯგუფთან შედარებით ტრასტუზუმაბ-დერუქსტეკანის ჯგუფში პაციენტებს პროგრესირების რისკი 49%-ით, ხოლო სიკვდილის რისკი 36%-ით შეუმცირდათ.
• ამ ჯგუფში ასევე უფრო ხანგრძლივი იყო პროგრესირების გარეშე გადარჩენადობა (10,1 თვე, 5,4 თვესთან შედარებით) და საერთო გადარჩენადობა (23,9 თვე, 17,5 თვესთან შედარებით).

მიუხედავად იმისა, რომ გვერდითი მოვლენები ორივე ჯგუფში მსგავსი იყო (ტრასტუზუმაბ-დერუქსტეკანის ჯგუფში 52,6%, ქიმიოთერაპიის ჯგუფში 67,4%), ტრასტუზუმაბ-დერუქსტეკანის ჯგუფის 12%-ში ფილტვის ტოქსიკურობა განვითარდა, რასაც 3 სიკვდილი მოჰყვა (0,8%). ტრასტუზუმაბის წინა გამოყენება ფილტვის ინტერსტიციულ დაავადებასთან/პნევმონიასთან იყო დაკავშირებული და ადრინდელ მეტაანალიზში სიხშირე 2,4%, ხოლო სიკვდილის მაჩვენებელი 0,2% აღმოჩნდა.

გრძელდება დამატებითი კვლევები HER2-ის გამოხატვის იმ მინიმალური ზღურბლის დასადგენად, რომელიც ტრასტუზუმაბ-დერუქსტეკანით მკურნალობის სარგებლის მისაღებად არის საჭირო.