Ce este penpulimab-kcqx (Anike)? Aprobarea FDA, autorizația și rambursarea în Turcia

• Aprobarea FDA: Da (data primei aprobări: 23 aprilie 2025)
• Denumire comercială: Anike
• Substanța activă: Penpulimab-kcqx
• Mod de administrare: Perfuzie intravenoasă (IV)
• Clasă: Inhibitor al punctelor de control imunitar (anticorp monoclonal anti-PD-1)
• Categorie: Agent antineoplazic (imunoterapie)
• Producător: Akeso Biopharma Co.Ltd.
• Disponibilitate în Turcia: În prezent nu este autorizat în Turcia. Accesul poate fi însă posibil prin programele de procurare a medicamentelor din străinătate.
• Cancere pentru care este aprobat: În monoterapie, pentru tratamentul carcinomului nazofaringian nekeratinizant metastatic la adulți cu progresia bolii după chimioterapie pe bază de platină și cel puțin un tratament sistemic anterior.

Ce este penpulimab-kcqx (Anike)? Cum acționează?

Penpulimab-kcqx este un agent imunoterapic care facilitează recunoașterea și distrugerea celulelor canceroase de către sistemul imunitar. A fost dezvoltat pentru utilizare împreună cu chimioterapia sau în monoterapie în anumite cancere ale capului și gâtului, în special carcinomul nazofaringian nekeratinizant, când boala este avansată sau metastatică. Substanța activă este un anticorp monoclonal anti-PD-1 modificat, derivat din izotipul uman IgG1.

Cum acționează?

Penpulimab se leagă cu specificitate ridicată de receptorul PD-1 (programmed cell death protein 1) de pe suprafața limfocitelor T, celule ale sistemului imunitar. Celulele canceroase exprimă pe suprafață proteinele PD-L1/PD-L2, care activează PD-1 și „reduc la tăcere” limfocitele T. Legându-se de PD-1, penpulimab întrerupe această interacțiune supresoare. Astfel, limfocitele T se reactivează, recunosc celulele tumorale și le atacă. Deși are o structură de anticorp gG1, regiunea Fc este modificată, ceea ce ajută la prevenirea reacțiilor distructive nedorite ale sistemului imunitar, de exemplu ADCC și CDC. Se obține astfel o activare imună mai controlată și selectivă. Stabilitatea structurală a anticorpului a fost crescută, urmărindu-se menținerea sa mai îndelungată în circulație.

Istoricul aprobărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 24 mai 2021: Compania Akeso a depus în SUA o cerere de autorizare a unui produs biologic (BLA) pentru medicamentul anticorp monoclonal penpulimab.
• 24 aprilie 2025: FDA a aprobat penpulimab-kcqx pentru tratamentul carcinomului nazofaringian avansat.

Autorizația în Turcia

Nu este încă autorizat oficial în Turcia. Poate fi procurat din străinătate prin procedurile de autorizare specială ale Ministerului Sănătății din Turcia. Nu figurează pe lista TİCK a medicamentelor din străinătate.

Mecanismul rezistenței

• Niveluri PD-L1 scăzute sau expresie heterogenă: Penpulimab blochează interacțiunea PD-1/PD-L1. Dacă expresia PD-L1 a celulelor tumorale este slabă sau distribuită heterogen, tratamentul nu poate asigura o activare imună suficientă. Acesta este un factor esențial în special pentru rezistența primară.
• Instabilitatea microsatelitară tumorală și încărcătura mutațională redusă:  Încărcătura mutațională tumorală (TMB) redusă și stabilitatea MSI determină un număr mic de neoantigene care pot fi recunoscute de sistemul imunitar. Ca urmare, limfocitele T nu „văd” tumora.
• Alterarea prezentării antigenelor: Celulele canceroase pot împiedica recunoașterea de către limfocitele T prin reducerea sau pierderea expresiei moleculelor MHC de clasa I. Mutațiile B2M (beta-2 microglobulină) pot, de asemenea, dezactiva complet prezentarea antigenelor.
•  Micromediu tumoral imunosupresor (TME): În jurul tumorii pot exista celule supresoare: limfocite T reglatoare (Treg), macrofage cu fenotip M2 și MDS (Myeloid-derived suppressor cells). Prin secreția unor citokine, precum IL-10 și TGF-β, acestea suprimă activitatea limfocitelor T.
• Activarea punctelor de control imunitar alternative: În pofida blocării PD-1, tumora poate activa alte căi; puncte de control precum TIM-3, LAG-3 și TIGIT pot avea rol supresor și provoca evaziune imună. Această situație apare de obicei în rezistența secundară.
• Modificarea căilor de semnalizare inflamatorie: Mutațiile căii de semnalizare IFN-γ slăbesc răspunsul imun mediat de limfocitele T. Mutațiile JAK1/JAK2 sunt printre cauzele genetice cunoscute ale acestui proces.

Absorbția

• Penpulimab se administrează prin perfuzie intravenoasă; de aceea nu există un proces de absorbție gastrointestinală ca în cazul medicamentelor clasice.
• Biodisponibilitatea este de 100%, deoarece este administrat direct în circulația sistemică.
• Concentrația plasmatică maximă (Cmax) este atinsă de obicei la sfârșitul perfuziei.
• Viteza absorbției este direct legată de durata perfuziei și de doză.

Distribuția

• Penpulimab este un anticorp monoclonal IgG1 cu moleculă mare. De aceea, distribuția sa este limitată la compartimentele lichidiene extracelulare.
• Volumul de distribuție este mic, aproximativ 4–6 L, ceea ce indică prezența medicamentului în principal în plasmă și lichidul limfatic.
• Nu pătrunde direct în celule; acționează legându-se de receptorii PD-1 de pe suprafața celulară.
• Selectivitatea tisulară depinde de expresia PD-1; astfel, se poate concentra mai mult în țesuturile bogate în celule imunitare.

Metabolizarea

• Penpulimab nu este metabolizat de enzimele hepatice CYP450 ca medicamentele clasice cu moleculă mică.
• Anticorpii monoclonali sunt descompuși în organism de enzimele lizozomale intracelulare.
• Peptidele și aminoacizii rezultați intră în fondul natural de proteine al organismului sau sunt reciclați.
• Prin urmare, la pacienții cu disfuncție hepatică nu este de obicei necesară ajustarea dozei, dar se recomandă monitorizare atentă.

Eliminarea

• Penpulimab nu este eliminat prin căile clasice, renale sau biliare, ci prin degradare celulară în sistemul reticuloendotelial.
• Eliminarea din plasmă este lentă. Timpul de înjumătățire (t½): aproximativ 17–22 de zile, variabil în funcție de pacient, doză și activitatea imună.
• Produșii sunt descompuși în peptide mici și aminoacizi, care intră de obicei în procesele metabolice înaintea eliminării prin urină sau bilă.

Intervalul dozelor

• Monoterapie (utilizare singur): 200 mg prin perfuzie intravenoasă, la fiecare 2 săptămâni. Maximum 24 de luni sau până la progresia bolii.
• Tratament combinat (împreună cu chimioterapia): 200 mg prin perfuzie intravenoasă, la fiecare 3 săptămâni. De obicei se asociază cu o schemă de chimioterapie cu gemcitabină + platină, cisplatin sau carboplatin. Se poate continua pe durata chimioterapiei, apoi ca întreținere până la 24 de luni.
• Prima perfuzie durează de obicei 30–60 de minute; dacă este bine tolerată, perfuziile următoare pot fi administrate într-un timp mai scurt.
• Premedicația înaintea perfuziei nu este de obicei necesară, deoarece modificarea Fc face ca reacțiile la perfuzie să fie rare.

Interacțiuni medicamentoase

• Interacțiuni cu enzimele citocromului P450 (CYP): Penpulimab nu este metabolizat prin sistemul enzimatic hepatic CYP450. De aceea, nu se așteaptă interacțiuni directe cu inductorii sau inhibitorii CYP3A4. Asocierea cu medicamente care influențează CYP, precum antiepileptice, antifungice sau antibiotice macrolide, nu necesită măsuri speciale.
• Asocierea cu alți agenți anticancerigeni: La utilizarea penpulimabului împreună cu chimioterapia, de exemplu gemcitabină + derivați de platină, nu au fost observate interacțiuni farmacocinetice semnificative. Totuși, este necesară prudență privind riscul de toxicitate combinată. Pot crește în special mielosupresia, toxicitatea gastrointestinală și reacțiile adverse imune.
• Interacțiuni cu medicamentele imunosupresoare: Corticosteroizii și alți agenți imunosupresori pot slăbi mecanismul prin care penpulimab activează sistemul imunitar. Totuși, tratamentul steroidian scurt și controlat, utilizat pentru gestionarea reacțiilor adverse imune, nu împiedică în totalitate tratamentul. Utilizarea steroizilor în doze mari și pe termen lung poate reduce efectul penpulimabului.
• Interacțiuni cu vaccinurile: Vaccinurile vii, precum MMR sau febra galbenă, nu sunt recomandate în timpul tratamentului cu penpulimab. Vaccinurile inactivate, precum cele gripale sau COVID-19 inactivate, pot fi administrate, dar răspunsul imun poate fi slab.

Situații care necesită atenție

Reacții adverse mediate imun: Imunoterapiile precum inhibitorii PD-1 pot determina sistemul imunitar să atace nu numai tumora, ci și țesuturile normale. Cele mai frecvente sunt:

• Pneumonită (inflamație pulmonară): tuse, dispnee
• Colită: diaree, durere abdominală
• Hepatită: creșterea transaminazelor
• Tiroidită / hipotiroidism: slăbiciune, creștere în greutate, creșterea TSH
• Erupții cutanate și mâncărime

Aceste efecte pot varia de la ușoare la potențial letale. Diagnosticul precoce și, dacă este necesar, tratamentul cu steroizi, precum prednisonul, sunt importante.

Pacienți cu antecedente de boală autoimună: La pacienții cu boli autoimune active sau necontrolate, de exemplu lupus ori artrită reumatoidă, riscul de exacerbare poate crește. La acești pacienți, penpulimab trebuie utilizat numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu-risc.

Infecții și imunosupresie: Penpulimab nu trebuie inițiat în prezența unor infecții active grave, în special tuberculoză sau hepatită B/C. Asocierea cu medicamente imunosupresoare poate reduce eficacitatea tratamentului și crește riscul de infecție.

Monitorizarea funcției hepatice și tiroidiene: Parametri precum ALT/AST, bilirubina, TSH și FT4 trebuie monitorizați înaintea tratamentului și periodic. Tiroidita subclinică sau hepatotoxicitatea sunt mai ușor de gestionat dacă sunt identificate precoce.

Vaccinarea: Vaccinurile vii, de exemplu cele împotriva rujeolei sau febrei galbene, nu sunt deloc recomandate în timpul tratamentului. Vaccinurile inactivate pot fi administrate, dar răspunsul imun poate fi slab. Vaccinurile COVID-19 și gripale intră în această categorie.

Sarcina și alăptarea: Nu există suficiente date privind utilizarea penpulimabului în sarcină. Totuși, inhibitorii PD-1 pot traversa teoretic placenta și provoca efecte imune la făt. Utilizarea în sarcină și alăptare nu este recomandată. Este necesară contracepție eficientă în timpul administrării și cel puțin 5 luni după aceasta.

Reacții la perfuzie: Deși rare, pot apărea reacții alergice, frisoane, febră și hipotensiune. Pacientul trebuie monitorizat atent la primele administrări. Dacă este necesar, se poate administra premedicație, de exemplu un antihistaminic.

Reacții adverse

• Oboseală 31%
• Lipsa poftei de mâncare 27%
• Greață 26%
• Hipotiroidism 25%
• Scădere în greutate 24%
• Constipație 23%
• Vărsături 22%
• Tuse 21%
• Erupție cutanată 20%
• Febră 20%
• Anemie 19%
• Cefalee 17%
• Durere abdominală 15%
• Diaree 14%
• Artralgie (durere articulară) 13%
• Mâncărime (prurit) 12%
• Amețeli 11%
• Dispnee 10%
• Infecție a căilor respiratorii superioare 9%
• Pneumonită (inflamație pulmonară mediată imun) 7%
• Creșterea transaminazelor (ALT/AST) 6%
• Tiroidită 5%
• Hiperglicemie 4%
• Colită mediată imun 3%
• Reacție la perfuzie 2%

Aceste frecvențe au fost compilate din studii clinice de fază 2–3 cu pacienți tratați în monoterapie sau în asociere cu chimioterapia. Reacțiile adverse au fost în general de gradul 1 sau 2, adică ușoare până la moderate. Toxicitățile mai grave pot necesita intervenție clinică și tratamente imunosupresoare.