Penpulimab-kcqx (Anike) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet (İlk Onay Tarihi: 23 Nisan 2025)
- Ticari Adı: Anike
- Etken Madde: Penpulimab-kcqx
- Uygulama Şekli: İntravenöz infüzyon (IV)
- Sınıfı: İmmün kontrol noktası inhibitörü (anti-PD-1 monoklonal antikor)
- Kategori: Antineoplastik ajan (immünoterapi)
- Üretici: Akeso Biopharma Co.Ltd.
- Türkiye Dağılımı: Şu an için Türkiye'de ruhsatlı değildir. Ancak, yurt dışı ilaç temin programları kapsamında erişim mümkün olabilir.
- Onaylı Olduğu Kanserler: Tek ajan olarak; Platin bazlı kemoterapi ve en az bir önceki sistemik tedavi sonrasında hastalığı ilerleyen yetişkinlerde metastatik non-keratinize nazofarengeal karsinom tedavisi.
Penpulimab-kcqx (Anike) nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Penpulimab-kcqx, bağışıklık sisteminin kanser hücrelerini tanımasını ve yok etmesini kolaylaştıran bir immünoterapi ajanıdır. Özellikle non-keratinize nazofarengeal karsinom gibi bazı baş-boyun kanserlerinde, hastalık ilerlemiş veya metastaz yapmışsa, kemoterapiyle birlikte veya tek başına uygulanmak üzere geliştirilmiştir. Etken maddesi, insan IgG1 izotipinden türetilmiş, modifiye edilmiş bir anti-PD-1 monoklonal antikordur.
Etki Mekanizması nasıldır?
Penpulimab, bağışıklık sistemi hücrelerinden biri olan T lenfositlerinin yüzeyinde yer alan PD-1 (programmed cell death protein 1) reseptörüne yüksek özgüllükle bağlanır. Bu süreçte; Kanser hücreleri, yüzeylerinde PD-L1/PD-L2 adlı proteinleri ifade ederek PD-1 reseptörünü aktive eder ve T hücrelerini "sessizleştirir". Penpulimab, PD-1 reseptörüne bağlanarak bu baskılayıcı etkileşimi bozar. Böylece, T hücreleri yeniden aktif hale gelir ve tümör hücrelerini tanıyarak saldırıya geçer. gG1 antikor altyapısı taşımasına rağmen, Fc bölgesi modifiye edilmiştir, bu da bağışıklık sisteminin istenmeyen yıkıcı tepkilerini (örneğin ADCC, CDC) önlemeye yardımcı olur. Bu sayede daha kontrollü ve seçici bir immün aktivasyon sağlanır. Antikorun yapısal stabilitesi artırılmış ve dolaşımda daha uzun süre kalması hedeflenmiştir.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 24 Mayıs 2021: Akeso şirketi, Penpulimab adlı monoklonal antikor ilacı için ABD'de Biyolojik Lisans Başvurusu (BLA) sundu.
- 24 Nisan 2025: FDA, Penpulimab-kcqx adlı ilacı, ileri evre nazofarengeal karsinom tedavisi için onayladı.
Türkiye Ruhsatı
Türkiye'de henüz resmi olarak ruhsatlandırılmamıştır. Sağlık Bakanlığı'nın özel izin prosedürleri kapsamında yurt dışından temin edilebilir. TİCK yurtdışı ilaç listesinde bulunmamaktadır.
Direnç Mekanizması
- PD-L1 Düzeylerinin Düşük veya Heterojen İfadesi: Penpulimab, PD-1/PD-L1 etkileşimini bloke eder. Eğer tümör hücreleri PD-L1 ekspresyonu zayıfsa veya heterojen dağılım gösteriyorsa, tedavi yeterli bağışıklık aktivasyonu sağlayamaz. Bu durum özellikle primer direnç açısından kritik bir faktördür.
- Tümör Mikrosatellit Kararsızlığı ve Mutasyon Yükünün Düşüklüğü: Düşük tümör mutasyon yükü (TMB) ve MSI stabilitesi, bağışıklık sistemi tarafından tanınacak neoantijenlerin azlığına yol açar.Bu da T hücrelerinin tümörü "görmemesi" ile sonuçlanır.
- Antijen Sunumunda Bozukluk: Kanser hücreleri, MHC sınıf I moleküllerinin ekspresyonunu azaltarak veya kaybederek, T hücrelerinin kendilerini tanımasını engelleyebilir.Ayrıca B2M (beta-2 mikroglobulin) mutasyonları, antijen sunumunu tamamen devre dışı bırakabilir.
- İmmünsüpresif Tümör Mikroçevresi (TME): Tümör çevresinde baskılayıcı hücreler yer alabilir. (Regülatör T hücreleri (Treg), M2 fenotipli makrofajlar, MDS (Myeloid-derived suppressor cells). Bu hücreler sitokinler (ör. IL-10, TGF-β) salgılayarak T hücre aktivitesini baskılar.
- Alternatif İmmün Kontrol Noktalarının Aktivasyonu: PD-1 blokajına rağmen tümör, başka yolları devreye sokabilir; TIM-3, LAG-3, TIGIT gibi kontrol noktaları baskılayıcı rol üstlenerek bağışıklık kaçağına neden olabilir.Bu durum genellikle sekonder direnç tablosunda ortaya çıkar.
- İnflamatuvar Sinyal Yolaklarının Değişmesi: IFN-γ sinyal yolunda meydana gelen mutasyonlar, T hücre aracılı bağışıklık yanıtının zayıflamasına yol açar.JAK1/JAK2 mutasyonları bu sürecin bilinen genetik nedenlerindendir.
Emilim
- Penpulimab, intravenöz infüzyon yoluyla uygulanır; bu nedenle klasik ilaçlardaki gibi gastrointestinal emilim süreci söz konusu değildir.
- Biyoyararlanımı %100’dür, çünkü doğrudan sistemik dolaşıma verilir.
- Maksimum plazma konsantrasyonuna (Cmax) genellikle infüzyon sonunda ulaşılır.
- Emilim hızı infüzyon süresi ve dozla doğrudan ilişkilidir.
Dağılım
- Penpulimab, büyük moleküllü bir IgG1 monoklonal antikordur. Bu nedenle, yayılımı sadece hücre dışı sıvı bölmelerle sınırlıdır.
- Dağılım hacmi düşüktür (yaklaşık 4–6 L, bu, ilacın çoğunlukla plazmada ve lenf sıvılarında bulunduğunu gösterir.
- Hücre içine doğrudan geçmez; etkisini hücre yüzeyindeki PD-1 reseptörlerine bağlanarak gösterir.
- Doku seçiciliği PD-1 ifadesine bağlıdır, yani bağışıklık hücrelerinin yoğun olduğu dokularda daha yüksek lokalizasyon olabilir.
Metabolizma
- Penpulimab, klasik küçük molekül ilaçlar gibi karaciğerin CYP450 enzimleri tarafından metabolize edilmez.
- Monoklonal antikorlar, vücutta hücre içi lizozomal enzimler tarafından parçalara ayrılır.
- Bu parçalanma sonucu oluşan peptitler ve amino asitler vücudun doğal protein havuzuna katılır veya geri dönüştürülür.
- Bu nedenle karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması genellikle gerekmez, fakat dikkatli izlem önerilir.
Atılım
- Penpulimab’ın atılımı, klasik yollarla (böbrek veya safra) değil, retiküloendotelyal sistem üzerinden gerçekleşen hücresel yıkım yoluyla olur.
- Plazmadan temizlenme süreci yavaştır:Yarı ömrü (t½): yaklaşık 17–22 gün (Hastaya, doza ve bağışıklık aktivitesine göre değişkenlik gösterebilir.)
- Atılım ürünleri küçük peptitlere ve amino asitlere ayrılır ve bunlar idrar veya safra ile atılmadan önce genellikle metabolik süreçlere dahil edilir.
Doz Aralığı
- Monoterapi (Tek başına kullanım): 200 mg ,intravenöz infüzyon, her 2 haftada bir verilir. Maksimum 24 ay veya hastalık progresyonuna kadar.
- Kombinasyon Tedavisi (Kemoterapi ile birlikte): 200 mg, intravenöz infüzyon, her 3 haftada bir verilir. Genellikle gemcitabin + platin bazlı (cisplatin veya karboplatin) kemoterapi rejimi ile birlikte uygulanır. Kemoterapi süresi boyunca, ardından idame olarak 24 aya kadar devam edebilir.
- İlk infüzyon genellikle 30–60 dakika sürer; iyi tolere edilirse sonraki infüzyonlar daha kısa sürede uygulanabilir.
- İnfüzyon öncesi premedikasyon genellikle gerekmez, çünkü Fc modifikasyonu sayesinde infüzyon reaksiyonları nadirdir.
İlaç Etkileşimleri
- Sitokrom P450 (CYP) Enzimleriyle Etkileşim: Penpulimab, karaciğerin CYP450 enzim sistemiyle metabolize edilmez.Bu nedenle; CYP3A4 indükleyici veya inhibitörleriyle doğrudan bir etkileşim beklenmez. Antiepileptikler, antifungaller, makrolid antibiyotikler gibi CYP etkileyen ilaçlarla birlikte kullanıldığında özel önlem gerekmez.
- Diğer Antikanser Ajanlarla Kombinasyon: Penpulimab, kemoterapiyle birlikte kullanıldığında (ör. gemcitabin + platin türevleri), farmakokinetik düzeyde anlamlı bir etkileşim gözlenmemiştir. Ancak, kombine toksisite riski açısından dikkatli olunmalıdır. Özellikle miyelosupresyon, gastrointestinal toksisite ve immün kaynaklı yan etkiler artabilir.
- İmmünsüpresif İlaçlarla Etkileşim: Kortikosteroidler ve diğer immünsüpresif ajanlar, Penpulimab'ın bağışıklık sistemini aktive etme mekanizmasını zayıflatabilir. Ancak; İmmün yan etkilerin yönetimi amacıyla kullanılan kısa süreli ve kontrollü steroid tedavisi, tedaviye tamamen engel değildir.Yüksek doz ve uzun süreli steroid kullanımı varsa, Penpulimab’ın etkisi azalabilir.
- Aşılarla Etkileşim: Canlı aşılar (ör. MMR, sarı humma) Penpulimab tedavisi sırasında önerilmez. İnaktif aşılar (ör. grip, COVID-19 inaktif aşıları) uygulanabilir ancak bağışıklık yanıtı zayıf olabilir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
İmmün Kaynaklı Advers Etkiler: PD-1 inhibitörleri gibi immünoterapiler, bağışıklık sisteminin yalnızca tümöre değil, normal dokulara da saldırmasına yol açabilir.En sık görülenler:
- Pnömonit (akciğer iltihabı): Öksürük, nefes darlığı
- Kolitis: İshal, karın ağrısı
- Hepatit: Transaminaz yüksekliği
- Tiroidit / Hipotiroidi: Halsizlik, kilo alımı, TSH yükselmesi
- Deri döküntüleri ve kaşıntı
Bu etkiler hafiften hayati risk taşıyan düzeye kadar değişebilir.Erken tanı ve gerektiğinde steroid tedavisi (ör. prednizon) önemlidir.
Otoimmün Hastalık Geçmişi Olan Hastalar: Aktif veya kontrolsüz otoimmün hastalığı (örn. lupus, romatoid artrit) olan hastalarda hastalık alevlenmesi riski artabilir. Bu hastalarda Penpulimab yalnızca yarar-zarar dengesi dikkatle değerlendirilerek kullanılmalıdır.
İnfeksiyonlar ve İmmünsüpresyon: Aktif ciddi enfeksiyonlarda (özellikle tüberküloz, hepatit B/C) Penpulimab başlanmamalıdır. İmmünsüpresif ilaçlarla eş zamanlı kullanım, tedavi etkinliğini azaltabilir ve enfeksiyon riskini artırır.
Karaciğer ve Tiroid Fonksiyon Takibi: ALT/AST, bilirubin, TSH, FT4 gibi parametreler tedavi öncesinde ve periyodik olarak izlenmelidir.Subklinik tiroidit veya hepatotoksisite, erken dönemde fark edilirse yönetimi daha kolaydır.
Aşı Uygulamaları: Canlı aşılar (örn. kızamık, sarı humma) tedavi sırasında kesinlikle önerilmez. İnaktif aşılar uygulanabilir ancak bağışıklık yanıtı zayıf olabilir. COVID-19 ve grip aşıları bu gruba girer.
Gebelik ve Emzirme: Penpulimab’ın gebelikte kullanımıyla ilgili yeterli veri yoktur. Ancak PD-1 inhibitörleri teorik olarak plasentayı geçebilir ve fetüste immün etkiler yaratabilir. Gebelikte ve emzirme döneminde kullanımı önerilmez. Uygulama süresince ve sonrasında en az 5 ay süreyle etkin doğum kontrolü kullanılmalıdır.
İnfüzyon Reaksiyonları: Nadir görülse de alerjik reaksiyon, titreme, ateş, hipotansiyon oluşabilir.İlk uygulamalarda hasta yakından izlenmelidir.Gerekirse premedikasyon (ör. antihistaminik) uygulanabilir.
Yan Etkiler
- Yorgunluk %31
- İştahsızlık %27
- Bulantı %26
- Hipotiroidi %25
- Kilo kaybı %24
- Kabızlık %23
- Kusma %22
- Öksürük %21
- Döküntü %20
- Ateş %20
- Anemi %19
- Baş ağrısı %17
- Karın ağrısı %15
- İshal %14
- Artralji (eklem ağrısı) %13
- Kaşıntı (prurit) %12
- Baş dönmesi %11
- Nefes darlığı %10
- Üst solunum yolu enfeksiyonu %9
- Pnömonit (bağışıklık kaynaklı akciğer iltihabı) %7
- Transaminaz yüksekliği (ALT/AST) %6
- Tiroidit %5
- Hiperglisemi %4
- İmmün kaynaklı kolit %3
- İnfüzyon reaksiyonu %2
Bu oranlar, tek ajan ve kemoterapi ile kombinasyon tedavisi alan hastalar arasında yapılan Faz 2–3 klinik çalışmalardan derlenmiştir. Yan etkiler genellikle 1. veya 2. derece (hafif–orta şiddetli) düzeyde gerçekleşmiştir. Daha ciddi toksisiteler için klinik müdahale ve bağışıklık baskılayıcı tedaviler gerekebilir.
