أفضل النتائج حتى الآن في سرطان الثدي النقيلي الإيجابي لـHER2

المرض النقيلي من سرطان الثدي الإيجابي لـHER2+، في علاج الخط الثاني منه، أظهر تراستوزوماب ديروكستيكان (Enhertu) نتائج جديدة وُصفت بأنها «استثنائية» و«مذهلة»، ما يجعل هذا الدواء مرشحًا ليكون المعيار العلاجي الجديد.

العلاج المعياري الحالي لهؤلاء المرضى هو تراستوزوماب إمتانسين (T-DM1, Kadcyla). ويحتل Kadcyla، وهو مزيج من العلاج الكيميائي وجسم مضاد موجّه، هذا الموقع منذ عام 2013. وخلال السنوات 8 الماضية، لم نرَ علاجًا آخر يسعى إلى التفوق عليه في تجربة سريرية بمقارنة مباشرة.

حتى الآن…

في 18 سبتمبر، ESMO 2021 (المؤتمر الأوروبي للسرطان) عُرضت تجربة كانت الأكثر لفتًا للانتباه وإثارة من حيث نتائجها وهي الدراسة السريرية DESTINY-Breast03، التي قارنت تراستوزوماب ديروكستيكان مع T-DM1.

مع تراستوزوماب ديروكستيكان، بلغ وسيط البقاء دون تقدم المرض (PFS) 25,1 شهرًا، مقابل 7.2 أشهر مع T-DM1. وخفّض استخدام تراستوزوماب ديروكستيكان خطر تقدم السرطان بنسبة 74% (نسبة المخاطر [HR]، 0.26).

من الواضح أن هذا الفارق «ذو دلالة إحصائية وسريرية كبيرة».

وأضافت الدكتورة سارا هورفيتز، التي عرضت الدراسة، أن بيانات البقاء الكلي «مشجعة»، رغم أنها لم تكن ناضجة في هذه المرحلة. ويبدو أن هذه البيانات تدعم اعتماد تراستوزوماب ديروكستيكان معيارًا علاجيًا جديدًا للخط الثاني من سرطان الثدي النقيلي الإيجابي لـHER2+.

يبدو أن ملف الآثار الجانبية لهذه الأدوية «قابل للتدبير» و«متشابه» بين ذراعي العلاج. ومع ذلك، حدثت أحداث ضارة مرتبطة بالدواء من الدرجة ≥3 لدى 45,1% من المرضى الذين تلقوا تراستوزوماب ديروكستيكان، ولدى 39,8% ممن تلقوا T-DM1.

الأساس المنطقي

العلاج المعياري لسرطان الثدي المتقدم الإيجابي لـHER2 في الخط الأول، كما حددته نتائج دراسة CLEOPATRA التي بلغ فيها وسيط البقاء دون تقدم المرض 18,7 شهرًا، هو تراستوزوماب مع بيرتوزوماب وعلاج كيميائي من مجموعة التاكسان.

حتى الآن، كان T-DM1 هو العلاج المعياري للخط الثاني، استنادًا إلى تجربة EMILIA التي حقق فيها المرضى وسيط بقاء دون تقدم المرض بلغ 9,6 أشهر.

أظهرت البيانات السابقة من تجارب المرحلة 2 باستخدام تراستوزوماب ديروكستيكان لدى مرضى سرطان الثدي النقيلي الذين سبق أن تلقوا ما لا يقل عن 2 من خطوط العلاج، نشاطًا قويًا دلّ على تضاعف وسيط البقاء دون تقدم المرض بل وبلوغه ثلاثة أضعاف. وأدت هذه النتائج إلى موافقة FDA على Enhertu (تراستوزوماب ديروكستيكان) في ديسمبر 2019 (انظر الموافقة ذات الصلة).

تفاصيل دراسة DESTINY-Breast03

كان المرضى المشمولون في الدراسة مصابين بسرطان ثدي إيجابي لـHER2+ غير قابل للجراحة أو نقيلي، وقد سبق علاجهم بتراستوزوماب وتاكسان لسرطان الثدي المتقدم/النقيلي.

كان نحو 90% من المرضى قد تلقوا علاجًا سابقًا. وتلقى جميعهم تقريبًا تراستوزوماب، وعولج ما يزيد قليلًا على 60% ببيرتوزوماب.

كان ذراعا العلاج متوازنين جيدًا من حيث الخصائص الأساسية. وبلغ متوسط عمر المرضى 54 عامًا. وكان لدى نحو 50% منهم مرض إيجابي لمستقبلات الهرمونات، ولدى ما بين 20% و24% نقائل دماغية، ولدى 70% نقائل حشوية (في الأعضاء الداخلية).

وُزّع 524 مريضًا عشوائيًا بنسبة 1:1 على أحد الذراعين لتلقي تراستوزوماب ديروكستيكان أو T-DM1 ثلاث مرات أسبوعيًا.

النتائج

• بحسب قياس الباحث، مع تراستوزوماب ديروكستيكان بلغ وسيط البقاء دون تقدم المرض (PFS) 25,1 شهرًا، مقابل 7.2 أشهر مع T-DM1. وخفّض استخدام تراستوزوماب ديروكستيكان خطر تقدم السرطان بنسبة 74% (نسبة المخاطر [HR]، 0.26). ولم يُتوصل بعد إلى وسيط PFS لتراستوزوماب ديروكستيكان بحسب قياس لجنة المراقبة المستقلة.
• مع تراستوزوماب ديروكستيكان، بلغ معدل PFS عند 12 شهرًا 75,8%، مقابل 34,1% مع T-DM1.
• لوحظت زيادة فعالية تراستوزوماب ديروكستيكان «في جميع المجموعات الفرعية المحددة مسبقًا، بما فيها حالة مستقبلات الهرمونات، والعلاج السابق ببيرتوزوماب، ووجود المرض الحشوي، وعدد خطوط العلاج السابقة، ووجود النقائل الدماغية أو عدم وجودها».
• بلغ معدل البقاء الكلي المقدّر عند الشهر 12.، مع تراستوزوماب ديروكستيكان 94%، مقابل 85,9% مع T-DM1 (HR، 0,56؛ P = 0,007172). ولم يُتوصل إلى وسيط البقاء الكلي في أيّ من ذراعي العلاج.
• بلغ معدل الاستجابة الكلية، المؤكدة مع تراستوزوماب ديروكستيكان 79,7%، مقابل 34,2% مع T-DM1 ( P < .0001).
• أظهرت النتائج أيضًا أن 16,1% من مرضى تراستوزوماب ديروكستيكان، مقابل 8,7% مع T-DM1، حققوا استجابة كاملة. كما حدث تقدم المرض لدى 1,1% فقط من المرضى المعالجين بتراستوزوماب ديروكستيكان، مقارنة بنسبة 17,5% في ذراع T-DM1.
• بلغ وسيط مدة العلاج 14,3 شهرًا مع تراستوزوماب ديروكستيكان و6,9 أشهر مع T-DM1.

حدثت الآثار المرتبطة بالدواء من الدرجة ≥3، وهي أحداث ضارة، لدى 45.1% من المرضى الذين تلقوا تراستوزوماب ولدى 39.8% ممن تلقوا T-DM1. وكانت الأحداث الأكثر شيوعًا نقص العدلات، وفقر الدم، نقص كريات الدم البيضاء، ونقص الصفيحات والغثيان والتعب.

حدثت أحداث ضارة خطيرة مرتبطة بالدواء لدى 10,9% من المرضى الذين تلقوا تراستوزوماب ديروكستيكان، ولدى 6,1% ممن تلقوا T-DM1. وحدثت الأحداث المرتبطة بالدواء التي أدت إلى إيقافه لدى 12,8% و5% من المرضى، على التوالي.

كان المرض الرئوي الخلالي / التهاب الرئة الحدث الأكثر شيوعًا المرتبط بإيقاف تراستوزوماب ديروكستيكان، إذ حدث لدى 8,2% من المرضى. وكان نقص الصفيحات السبب الأكثر شيوعًا في ذراع T-DM1، وحدث لدى 2,7% من المرضى.

وذكرت أن أحداث التهاب الرئة التي اعتُقد أنها مرتبطة بالدواء حدثت عمومًا لدى 10,5% من المرضى الذين تلقوا تراستوزوماب ديروكستيكان، لكن الغالبية العظمى كانت من الدرجة 1/2، ولم تقع أحداث من الدرجة 3 إلا لدى مريضين.

لم يرتبط أي أثر جانبي ناجم عن العلاج بالوفاة.

تراستوزوماب ديروكستيكان يوفّر كمية أكبر من العلاج الكيميائي

كلا المنتجين من مقترنات الأجسام المضادة والعلاج الكيميائي، وفي كليهما HER2 مستقبل يرتبط به تراستوزوماب، لكن كلًا منهما يوصل علاجًا كيميائيًا مختلفًا إلى الخلايا السرطانية.

يحمل تراستوزوماب ديروكستيكان حمولة من علاج كيميائي لا يُستخدم عادةً في سرطان الثدي، ويرتبط بكل جسم مضاد فيه ضعف عدد جزيئات العلاج الكيميائي مقارنةً بـT-DM1، وبذلك يوصل كمية أكبر من العلاج الكيميائي إلى الخلايا السرطانية.

إضافةً إلى ذلك، فإن تراستوزوماب ديروكستيكان «يحوي رابطًا قابلًا للانشطار، وعندما ينشطر هذا الرابط يحرر العلاج الكيميائي القادر على إحداث «تأثير المتفرّج» وقتل الخلايا المجاورة، بما فيها الخلايا السلبية لـHER2.

وهذا مهم على نحو خاص لعلاج سرطان الثدي الإيجابي لـHER2+، لأننا نعلم أن التعبير عن HER2+ داخل الأورام غير متجانس.

كان أحد بواعث القلق في الدراسات السابقة على تراستوزوماب ديروكستيكان ظهور سمية رئوية بجميع درجاتها لدى نحو 16% من المرضى.

أعتقد أننا نستطيع اليوم تنحية معظم هذه المخاوف جانبًا. وقد يكون سبب انخفاض الأحداث التي تشمل السمية الرئوية، دون أحداث عالية الدرجة، في التجربة الحالية مرتبطًا بـ«مجموعة مرضى سبق تعرضها لكمية أقل من علاجات السرطان».

في الختام، تدعم بيانات DESTINY-Breast03، أبرز دراسات ESMO 2021، اعتماد تراستوزوماب ديروكستيكان معيارًا علاجيًا جديدًا للخط الثاني من سرطان الثدي النقيلي الإيجابي لـHER2+. غير أن إيجابية HER2 تنطبق على أنواع فرعية من سرطانات عديدة أخرى، وليس سرطان الثدي فقط، وفي مقدمتها المعدة والرئة والقولون. وقد نشهد خلال الفترة المقبلة نتائج دراسات جديدة تدل على فعالية تراستوزوماب ديروكستيكان في سرطانات أخرى إيجابية لـHER2.

وفي المستقبل القريب، سنرى أيضًا نتائج دراسات عن فعالية تراستوزوماب ديروكستيكان في سرطان الثدي عند استخدامه علاجًا مساعدًا، قبل الجراحة ولدى من لديهم مرض متبقٍّ (متبقّيات) بعد الجراحة.