Die bisher besten Ergebnisse bei metastatischem HER2-positivem Brustkrebs

Bei metastatischem HER2+ Brustkrebs könnten die neuen Ergebnisse der Zweitlinienbehandlung mit Trastuzumab Deruxtecan (Enhertu), die als "außergewöhnlich" und "erstaunlich" bezeichnet wurden, dieses Medikament zum neuen Behandlungsstandard machen.

Derzeit ist die Standardbehandlung für diese Patienten Trastuzumab Emtansin (T-DM1, Kadcyla). Kadcyla, eine Kombination aus Chemotherapie und zielgerichtetem Antikörper, hat diese Position seit 2013 inne. In den vergangenen 8 Jahren haben wir keine andere Behandlung gesehen, die in einer direkten vergleichenden klinischen Studie versucht hätte, dieses Medikament zu übertreffen.

Bis jetzt …

Am 18. September wurde auf dem ESMO 2021 (Europäischen Krebskongress) eine klinische Studie vorgestellt, die aufgrund ihrer Ergebnisse als die bemerkenswerteste und spannendste Studie galt: In DESTINY-Breast03 wurden Trastuzumab Deruxtecan und T-DM1 verglichen.

Unter Trastuzumab Deruxtecan betrug das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) 25,1 Monate gegenüber 7,2 Monaten unter T-DM1. Die Anwendung von Trastuzumab Deruxtecan verringerte das Risiko eines Fortschreitens der Krebserkrankung um 74% (Hazard Ratio [HR], 0,26).

Es ist offensichtlich, dass dieser Unterschied "statistisch und klinisch sehr bedeutsam" ist.

Darüber hinaus ergänzte die Studienpräsentatorin Dr. Sara Hurvitz, dass die Gesamtüberlebensdaten trotz ihrer in diesem Stadium noch fehlenden Reife "ermutigend" seien. Diese Daten scheinen Trastuzumab Deruxtecan als neuen Behandlungsstandard in der Zweitlinie bei HER2+ metastatischem Brustkrebs zu unterstützen.

Das Nebenwirkungsprofil dieser Medikamente wird als "beherrschbar" angesehen und ist zwischen beiden Behandlungsarmen "ähnlich". Allerdings traten bei 45,1% der Patienten unter Trastuzumab Deksruxtecan und bei 39,8% unter T-DM1 arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3 auf.

Hintergrund

Die standardmäßige Behandlung von HER2-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs in der ersten Linie besteht aus der anhand der CLEOPATRA-Studie mit einem medianen progressionsfreien Überleben von 18,7 Monaten festgelegten Kombination von Trastuzumab plus Pertuzumab plus einer Chemotherapie aus der Gruppe der Taxane.

Bisher war T-DM1 der Behandlungsstandard in der Zweitlinie, begründet durch die EMILIA-Studie, in der die Patienten ein medianes progressionsfreies Überleben von 9,6 Monaten erreichten.

Frühere Daten aus Phase-2-Studien mit Trastuzumab Deruxtecan bei Patienten mit metastatischem Brustkrebs, die zuvor mindestens 2 Therapielinien erhalten hatten, zeigten eine starke Aktivität mit einer Verdopplung oder sogar Verdreifachung des medianen progressionsfreien Überlebens. Diese Ergebnisse führten im Dezember 2019 zur FDA-Zulassung von Enhertu (Trastuzumab Deruxtecan; siehe die entsprechende Zulassung).

Einzelheiten der DESTINY-Breast03-Studie

Die in diese Studie aufgenommenen Patienten hatten inoperablen oder metastatischen HER2+ Brustkrebs und waren zuvor wegen fortgeschrittenem/metastatischem Brustkrebs mit Trastuzumab und einem Taxan behandelt worden.

Etwa 90% der Patienten waren vorbehandelt. Fast alle hatten Trastuzumab erhalten, und etwas mehr als 60% waren mit Pertuzumab behandelt worden.

Die beiden Behandlungsarme waren hinsichtlich der Ausgangsmerkmale gut ausgeglichen. Das Durchschnittsalter betrug 54 Jahre. Etwa 50% hatten eine Hormonrezeptor-positive Erkrankung, zwischen 20% und 24% Hirnmetastasen und 70% viszerale Metastasen (Metastasen in inneren Organen).

524 Patienten wurden im Verhältnis 1:1 zufällig einem von zwei Armen zugeteilt und erhielten dreimal wöchentlich Trastuzumab Deruxtecan oder T-DM1.

Ergebnisse

• Nach Beurteilung durch den Prüfarzt betrug unter Trastuzumab Deruxtecan das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) 25,1 Monate gegenüber 7,2 Monaten unter T-DM1. Die Anwendung von Trastuzumab Deruxtecan verringerte das Risiko eines Fortschreitens der Krebserkrankung um 74% (Hazard Ratio [HR], 0,26). Die von der unabhängigen Überwachungskommission beurteilte mediane PFS-Dauer unter Trastuzumab Deruxtecan war noch nicht erreicht.
• Unter Trastuzumab Deruxtecan betrug die PFS-Rate nach 12 Monaten 75,8% gegenüber 34,1% unter T-DM1.
• Die erhöhte Wirksamkeit von Trastuzumab Deruxtecan zeigte sich "in allen vorab definierten Untergruppen, einschließlich Hormonrezeptorstatus, vorheriger Pertuzumabbehandlung, Vorliegen einer viszeralen Erkrankung, Anzahl der vorherigen Therapielinien und Vorliegen oder Fehlen von Hirnmetastasen".
• Die geschätzte Gesamtüberlebensrate nach 12 Monaten betrug unter Trastuzumab Deruxtecan 94% gegenüber 85,9% unter T-DM1 (HR, 0,56; P = 0,007172). Das mediane Gesamtüberleben war in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht.
• Die bestätigte Gesamtansprechrate betrug unter Trastuzumab Deruxtecan 79,7% gegenüber 34,2% unter T-DM1 (P < 0,0001).
• Die Ergebnisse zeigten außerdem, dass 16,1% der Patienten unter Trastuzumab Deruxtecan und 8,7% unter T-DM1 ein vollständiges Ansprechen erreichten. Darüber hinaus kam es nur bei 1,1% der mit Trastuzumab Deruxtecan behandelten Patienten zu einer Krankheitsprogression, verglichen mit 17,5% im T-DM1-Arm.
• Die mediane Behandlungsdauer betrug unter Trastuzumab Deruxtecan 14,3 Monate und unter T-DM1 6,9 Monate.

Als arzneimittelbedingt vom Grad ≥3 wurden unerwünschte Ereignisse bei 45,1% der Patienten unter Trastuzumab und bei 39,8% unter T-DM1 beobachtet. Die häufigsten Ereignisse waren Neutropenie, Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Übelkeit und Müdigkeit.

Schwerwiegende arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignisse traten bei 10,9% der Patienten unter Trastuzumab Deruxtecan und bei 6,1% unter T-DM1 auf. Arzneimittelbedingte Ereignisse, die zum Absetzen führten, traten bei 12,8% beziehungsweise 5% der Patienten auf.

Das häufigste Ereignis, das zum Absetzen von Trastuzumab Deruxtecan führte, war eine interstitielle Lungenerkrankung / Pneumonitis bei 8,2% der Patienten. Thrombozytopenie war mit 2,7% der Patienten der häufigste Grund im T-DM1-Arm.

Sie sagte, insgesamt seien bei 10,5% der Patienten unter Trastuzumab Deruxtecan Pneumonitisereignisse aufgetreten, die als arzneimittelbedingt angesehen wurden; die große Mehrheit sei jedoch vom Grad 1/2 gewesen, und nur bei zwei Patienten sei ein Ereignis vom Grad 3 aufgetreten.

Keine behandlungsbedingte Nebenwirkung war mit einem Todesfall verbunden.

Trastuzumab Deruxtecan liefert mehr Chemotherapie

Beide Produkte sind Antikörper-Chemotherapie-Konjugate, und bei beiden bindet Trastuzumab an den HER2-Rezeptor, doch jedes liefert den Krebszellen eine andere Chemotherapie.

Trastuzumab Deruxtecan trägt eine Chemotherapieladung, die bei Brustkrebs normalerweise nicht eingesetzt wird. Im Vergleich zu T-DM1 sind an jeden Antikörper doppelt so viele Chemotherapiemoleküle gebunden, sodass mehr Chemotherapie zu den Krebszellen gelangt.

Darüber hinaus besitzt Trastuzumab Deruxtecan "einen spaltbaren Linker. Wenn dieser Linker zerfällt, wird die Chemotherapie freigesetzt, die einen "Bystander-Effekt" erzeugen und benachbarte Zellen abtöten kann, einschließlich HER2-negativer Zellen.

Dies ist besonders wichtig für die Behandlung von HER2+ Brustkrebs, da wir wissen, dass die HER2+ Expression innerhalb von Tumoren heterogen ist.

Eine Sorge aus früheren Studien mit Trastuzumab Deruxtecan war, dass bei etwa 16% der Patienten eine Lungentoxizität aller Schweregrade auftrat.

Heute denke ich, dass wir viele dieser Bedenken beiseitelegen können. Dass in der aktuellen Studie weniger Ereignisse mit Lungentoxizität und keine hochgradigen Ereignisse auftraten, könnte mit der "Patientengruppe mit weniger vorausgegangenen Krebsbehandlungen" zusammenhängen.

Zusammenfassend unterstützen die Daten von DESTINY-Breast03, der bemerkenswertesten Studie des ESMO 2021, Trastuzumab Deruxtecan als neuen Behandlungsstandard in der Zweitlinie bei HER2+ metastatischem Brustkrebs. Allerdings betrifft HER2-Positivität nicht nur Brustkrebs, sondern auch Unterarten zahlreicher anderer Krebsarten, vor allem Magen-, Lungen- und Darmkrebs. In der kommenden Zeit könnten wir neue Studienergebnisse sehen, die auch bei anderen HER2-positiven Krebsarten eine Wirksamkeit von Trastuzumab Deruxtecan zeigen.

In naher Zukunft werden wir außerdem Studienergebnisse zur Wirksamkeit von Trastuzumab Deruxtecan bei Brustkrebs in der adjuvanten, neoadjuvanten Behandlung und bei Patienten mit postoperativer residualer Erkrankung (Restkrankheit) sehen.