Лучшие на сегодняшний день результаты при метастатическом HER2-положительном раке молочной железы

При метастатическом HER2+ раке молочной железы во второй линии лечения с trastuzumab deruxtecan (Enhertu) получены новые результаты, названные «выдающимися» и «поразительными»: они делают препарат кандидатом на новый стандарт лечения.

Сейчас стандартом для таких пациенток является трастузумаб эмтанзин (T-DM1, Kadcyla). Kadcyla — сочетание химиопрепарата с таргетным антителом — занимает эту позицию с 2013 года. За последние 8 лет мы не видели другой терапии, которая смогла бы победить этот препарат в прямом сравнительном клиническом исследовании.

До сих пор…

18 сентября на ESMO 2021 (Европейском онкологическом конгрессе) было представлено исследование с наиболее примечательными и впечатляющими результатами — DESTINY-Breast03, где сравнивали trastuzumab deruxtecan и T-DM1.

При trastuzumab deruxtecan медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 25,1 месяца против 7,2 месяца с T-DM1. Применение trastuzumab deruxtecan снизило риск прогрессирования рака на 74% (отношение рисков [HR] 0,26).

Очевидно, что это различие «весьма значимо статистически и клинически».

Доктор Sara Hurvitz, представившая исследование, добавила, что данные общей выживаемости «обнадёживают», хотя пока ещё не созрели. По-видимому, они поддерживают trastuzumab deruxtecan как новый стандарт второй линии при HER2+ метастатическом раке молочной железы.

Профиль побочных эффектов препаратов представляется «управляемым» и «сходным» между двумя группами. Однако связанные с лекарством нежелательные явления степени ≥3 возникли у 45,1% получавших trastuzumab deruxtecan и у 39,8% получавших T-DM1.

Обоснование

Стандартной терапией HER2-положительного распространённого рака молочной железы в первой линии стало, по результатам CLEOPATRA с медианой выживаемости без прогрессирования 18,7 месяца, сочетание трастузумаба, пертузумаба и химиопрепарата группы таксанов.

До сих пор стандартом второй линии был T-DM1, установленный по результатам EMILIA, где медиана выживаемости без прогрессирования составила 9,6 месяца.

Предыдущие данные исследований фазы 2 trastuzumab deruxtecan у пациенток с метастатическим раком молочной железы, получивших не менее 2 линий лечения, показали выраженную активность с удвоением и даже утроением медианы выживаемости без прогрессирования. Это привело к одобрению Enhertu (trastuzumab deruxtecan) FDA в декабре 2019 года (см. соответствующее одобрение).

Подробности DESTINY-Breast03

Участницы имели неоперабельный или метастатический HER2+ рак молочной железы и ранее получали трастузумаб и таксан по поводу распространённой или метастатической болезни.

Приблизительно 90% пациенток ранее получали лечение. Почти всем назначали трастузумаб, а немного более 60% — пертузумаб.

Группы были хорошо сбалансированы по исходным характеристикам. Средний возраст составлял 54 года. Приблизительно у 50% было гормонорецептор-положительное заболевание, у 20% — 24% — метастазы в головной мозг, у 70% — висцеральные метастазы, то есть метастазы во внутренние органы.

524 пациентки были случайно распределены в соотношении 1:1 в две группы для введения trastuzumab deruxtecan или T-DM1 три раза в неделю.

Результаты

• По оценке исследователя при trastuzumab deruxtecan медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 25,1 месяца против 7,2 месяца с T-DM1. Trastuzumab deruxtecan снизил риск прогрессирования рака на 74% (отношение рисков [HR] 0,26). Медиана PFS для trastuzumab deruxtecan по оценке независимого комитета наблюдения ещё не была достигнута.
• При trastuzumab deruxtecan частота PFS за 12 месяцев составляла 75,8% против 34,1% с T-DM1.
• Повышенная эффективность trastuzumab deruxtecan наблюдалась «во всех заранее определённых подгруппах, включая статус гормональных рецепторов, предшествующее лечение пертузумабом, висцеральную болезнь, число предыдущих линий лечения и наличие или отсутствие метастазов в головной мозг».
• Расчётная общая выживаемость на 12-м месяце составляла 94% с trastuzumab deruxtecan против 85,9% с T-DM1 (HR 0,56; P = 0,007172). В обеих группах медиана общей выживаемости ещё не была достигнута.
• Подтверждённая общая частота ответа составила 79,7% с trastuzumab deruxtecan и 34,2% с T-DM1 (P < 0,0001).
• Результаты также показали, что у 16,1% пациенток на trastuzumab deruxtecan и у 8,7% на T-DM1 был получен полный ответ. Кроме того, прогрессирование болезни возникло лишь у 1,1% получавших trastuzumab deruxtecan против 17,5% в группе T-DM1.
• Медиана продолжительности лечения составила 14,3 месяца с trastuzumab deruxtecan и 6,9 месяца с T-DM1.

Связанные с препаратом (степени ≥3) нежелательные явления возникли у 45,1% пациенток на трастузумабе и у 39,8% на T-DM1. Наиболее частыми были нейтропения, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, тошнота и утомляемость.

Серьёзные связанные с препаратом нежелательные явления возникали у 10,9% получавших trastuzumab deruxtecan и у 6,1% получавших T-DM1. Лекарственные явления, связанные с отменой препарата, возникли соответственно у 12,8% и 5% пациенток.

Чаще всего отмену trastuzumab deruxtecan вызывала интерстициальная болезнь лёгких/пневмонит, возникшая у 8,2% пациенток. В группе T-DM1 наиболее частой причиной была тромбоцитопения — у 2,7%.

В целом, по её словам, пневмонит, расценённый как связанный с препаратом, возник у 10,5% получавших trastuzumab deruxtecan, но подавляющее большинство случаев относилось к степени 1/2 и только у двух пациенток было явление степени 3.

Ни один связанный с лечением побочный эффект не был связан со смертью.

Trastuzumab deruxtecan доставляет больше химиопрепарата

Оба препарата представляют собой конъюгаты антитела с химиопрепаратом. В обоих трастузумаб связывается с HER2 рецептором, но каждый доставляет в раковые клетки разный химиопрепарат.

Trastuzumab deruxtecan несёт химиопрепарат, обычно не применяемый при раке молочной железы. На каждое антитело приходится вдвое больше молекул химиопрепарата, чем у T-DM1, благодаря чему в раковые клетки доставляется больше химиотерапии.

Кроме того, trastuzumab deruxtecan «имеет расщепляемый линкер». При его расщеплении высвобождается химиопрепарат, способный создавать «эффект свидетеля» и уничтожать соседние клетки, в том числе HER2-отрицательные.

Это особенно важно при лечении HER2+ рака молочной железы, поскольку известно, что экспрессия HER2+ внутри опухоли неоднородна.

Одним из опасений прежних исследований trastuzumab deruxtecan была лёгочная токсичность всех степеней приблизительно у 16% пациенток.

Сегодня, думаю, многие из этих опасений можно отложить в сторону. Меньшее число случаев лёгочной токсичности без высоких степеней в текущем исследовании может быть связано с «группой пациентов, получивших ранее меньше противоопухолевого лечения».

В заключение, данные DESTINY-Breast03 — самого примечательного исследования ESMO 2021 — поддерживают trastuzumab deruxtecan как новый стандарт второй линии HER2+ метастатического рака молочной железы. При этом HER2-положительность встречается не только при раке молочной железы, но и в подтипах многих других опухолей, особенно желудка, лёгкого и толстой кишки. В ближайшее время мы можем увидеть новые результаты исследований эффективности trastuzumab deruxtecan и при других HER2-положительных опухолях.

В ближайшем будущем мы также увидим результаты исследований эффективности trastuzumab deruxtecan при раке молочной железы в адъювантном, неоадъювантном режиме и у пациенток с остаточной (резидуальной) болезнью после операции.