بهترین نتایج تاکنون در سرطان پستان متاستاتیک HER2 مثبت

در نوع متاستاتیک سرطان پستان HER2+، نتایج تازه خط دوم درمان با تراستوزوماب دروکستکان (Enhertu) که «فوق‌العاده» و «شگفت‌انگیز» توصیف شده‌اند، این دارو را نامزد استاندارد تازه درمان می‌کنند.

در آن زمان درمان استاندارد این بیماران تراستوزوماب امتانسین (T-DM1، Kadcyla) بود. Kadcyla، ترکیب شیمی‌درمانی و آنتی‌بادی هدفمند، از سال 2013 این جایگاه را داشته است. طی 8 سال گذشته، در یک کارآزمایی بالینی مستقیم، درمان دیگری ندیده بودیم که برای شکست دادن این دارو رقابت کند.

تا این زمان…

در 18 سپتامبر، در ESMO 2021 (کنگره اروپایی سرطان) پژوهشی ارائه شد که از نظر نتایج، چشمگیرترین و هیجان‌انگیزترین مطالعه بود: کارآزمایی DESTINY-Breast03 که تراستوزوماب دروکستکان و T-DM1 را مقایسه کرد.

با تراستوزوماب دروکستکان، میانه بقای بدون پیشرفت (PFS) 25,1 ماه و با T-DM1 برابر 7.2 ماه بود. استفاده از تراستوزوماب دروکستکان خطر پیشرفت سرطان را %74 کاهش داد (نسبت خطر [HR]، 0.26).

روشن است که این تفاوت «از نظر آماری و بالینی بسیار معنی‌دار» است.

دکتر سارا هورویتز، ارائه‌دهنده پژوهش، افزود که داده‌های بقای کلی، با وجود نارس بودن در این مرحله، «امیدوارکننده» بودند. به نظر می‌رسد این داده‌ها از تبدیل تراستوزوماب دروکستکان به استاندارد تازه خط دوم سرطان پستان متاستاتیک HER2+ پشتیبانی می‌کنند.

نمای عوارض این داروها «قابل‌مدیریت» و در دو گروه درمان «مشابه» دیده می‌شود. بااین‌حال، در %45,1 دریافت‌کنندگان تراستوزوماب دروکستکان و در گروه T-DM1 در %39,8 بیماران، رویداد نامطلوب وابسته به دارو با درجه ≥3 رخ داد.

زمینه و منطق مطالعه

در سرطان پستان پیشرفته HER2 مثبت، درمان استاندارد خط اول بر پایه نتایج CLEOPATRA با میانه بقای بدون پیشرفت 18,7 ماه، عبارت است از تراستوزوماب به‌علاوه پرتوزوماب و شیمی‌درمانی از گروه تاکسان.

تا آن زمان، بر پایه کارآزمایی EMILIA که در آن بیماران به بقای بدون پیشرفت میانه 9,6 ماه رسیدند، استاندارد خط دوم T-DM1 بود.

داده‌های پیشین تراستوزوماب دروکستکان در سرطان پستان متاستاتیک با دست‌کم 2 خط درمان قبلی، از کارآزمایی‌های فاز 2، فعالیت نیرومندی نشان دادند؛ میانه بقای بدون پیشرفت دو یا حتی سه برابر شده بود. این یافته‌ها در دسامبر 2019 به تأیید FDA برای Enhertu (تراستوزوماب دروکستکان) انجامید (ببینید تأیید مربوطه).

جزئیات مطالعه DESTINY-Breast03

شرکت‌کنندگان سرطان پستان HER2+ غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک داشتند و پیش‌تر برای بیماری پیشرفته/متاستاتیک با تراستوزوماب و یک تاکسان درمان شده بودند.

حدود %90 بیماران درمان قبلی داشتند. تقریباً همه تراستوزوماب و اندکی بیش از %60 پرتوزوماب گرفته بودند.

دو گروه از نظر ویژگی‌های پایه متوازن بودند. میانگین سن 54 سال بود. حدود %50 بیماری گیرنده‌هورمونی‌مثبت داشتند؛ %20 تا %24 متاستاز مغزی و %70 متاستاز احشایی یا اندام داخلی داشتند.

524 بیمار به‌طور تصادفی برای دریافت تراستوزوماب دروکستکان یا T-DM1 سه بار در هفته، با نسبت 1:1 به دو گروه تقسیم شدند.

نتایج

• طبق اندازه‌گیری پژوهشگر، با تراستوزوماب دروکستکان میانه بقای بدون پیشرفت (PFS) برابر 25,1 ماه و با T-DM1 برابر 7.2 ماه بود. تراستوزوماب دروکستکان خطر پیشرفت سرطان را %74 کاهش داد (نسبت خطر [HR]، 0.26). در ارزیابی کمیته مستقل پایش، هنوز به میانه PFS تراستوزوماب دروکستکان نرسیده بودند.
• با تراستوزوماب دروکستکان، نرخ PFS در 12 ماه %75,8 و با T-DM1 برابر %34,1 بود.
• افزایش اثربخشی با تراستوزوماب دروکستکان در «همه زیرگروه‌های ازپیش‌تعریف‌شده، شامل وضعیت گیرنده هورمونی، درمان قبلی پرتوزوماب، وجود بیماری احشایی، تعداد خطوط درمان قبلی و وجود یا نبود متاستاز مغزی» دیده شد.
• نرخ برآوردی بقای کلی در ماه 12 با تراستوزوماب دروکستکان %94 و با T-DM1 برابر %85,9 بود (HR، 0,56؛ P = 0,007172). در هیچ‌یک از دو گروه هنوز به بقای کلی میانه نرسیده بودند.
• میزان تأییدشده پاسخ کلی با تراستوزوماب دروکستکان %79,7 و با T-DM1 برابر %34,2 بود (P < .0001).
• همچنین نتایج نشان داد %16,1 دریافت‌کنندگان تراستوزوماب دروکستکان و با T-DM1، %8,7 بیماران، پاسخ کامل داشتند. افزون بر این، فقط در %1,1 بیماران تراستوزوماب دروکستکان پیشرفت بیماری رخ داد؛ در گروه T-DM1 این میزان %17,5 بود.
• مدت درمان میانه با تراستوزوماب دروکستکان 14,3 ماه و با T-DM1 برابر 6,9 ماه بود.

رویدادهای وابسته به دارو با درجه ≥3، یعنی رویدادهای نامطلوب در %45.1 دریافت‌کنندگان تراستوزوماب و در گروه T-DM1 در %39.8 بیماران رخ دادند. شایع‌ترین موارد نوتروپنی، کم‌خونی، لوکوپنی، ترومبوسیتوپنی، تهوع و خستگی بودند.

رویدادهای جدی وابسته به دارو در %10,9 بیماران تراستوزوماب دروکستکان و در گروه T-DM1 در %6,1 بیماران رخ دادند. رویدادهای مرتبط با دارو که به قطع آن انجامیدند، به‌ترتیب در %12,8 و %5 بیماران دیده شدند.

شایع‌ترین رویداد منجر به قطع تراستوزوماب دروکستکان، بیماری بینابینی ریه/پنومونیت بود که در %8,2 بیماران رخ داد. ترومبوسیتوپنی با وقوع در %2,7 بیماران، شایع‌ترین علت در گروه T-DM1 بود.

به گفته او، در مجموع %10,5 دریافت‌کنندگان تراستوزوماب دروکستکان رویداد پنومونیتِ احتمالاً مرتبط با دارو داشتند؛ اما بیشتر موارد درجه 1/2 و فقط در دو بیمار درجه 3 بودند.

هیچ عارضه مرتبط با درمان با مرگ ارتباط داده نشد.

تراستوزوماب دروکستکان شیمی‌درمانی بیشتری می‌رساند

هر دو محصول کونژوگه آنتی‌بادی–شیمی‌درمانی هستند و در هر دو، HER2 گیرنده هدف اتصال تراستوزوماب است؛ اما هر محصول شیمی‌درمانی متفاوتی به سلول‌های سرطانی می‌رساند.

تراستوزوماب دروکستکان محموله‌ای از شیمی‌درمانی دارد که معمولاً در سرطان پستان به کار نمی‌رود. در مقایسه با T-DM1، برای هر آنتی‌بادی دو برابر مولکول شیمی‌درمانی متصل دارد و در نتیجه شیمی‌درمانی بیشتری به سلول سرطانی می‌رساند.

همچنین تراستوزوماب دروکستکان «اتصال‌گر قابل‌تجزیه دارد؛ با تجزیه آن، محموله شیمی‌درمانی آزاد می‌شود که می‌تواند «اثر همسایگی» ایجاد کند و سلول‌های مجاور، از جمله سلول‌های HER2 منفی را بکشد.

این ویژگی برای درمان سرطان پستان HER2+ به‌ویژه مهم است، زیرا می‌دانیم بیان HER2+ درون تومورها ناهمگون است.

یکی از نگرانی‌های مطالعات قبلی تراستوزوماب دروکستکان، بروز سمیت ریوی با همه درجات در حدود %16 بیماران بود.

فکر می‌کنم امروز می‌توان بیشتر این نگرانی‌ها را کنار گذاشت. کمتر بودن رویدادهای سمیت ریوی بدون موارد درجه بالا در کارآزمایی حاضر، ممکن است با «بیمارانی که پیش‌تر درمان‌های سرطان کمتری داشته‌اند» مرتبط باشد.

در نتیجه، داده‌های چشمگیرترین مطالعه ESMO 2021 یعنی DESTINY-Breast03، از استاندارد تازه شدن تراستوزوماب دروکستکان برای خط دوم سرطان پستان متاستاتیک HER2+ پشتیبانی می‌کند. بااین‌حال HER2 مثبت فقط به سرطان پستان محدود نیست و در زیرگروه‌های بسیاری، به‌ویژه سرطان معده، ریه و کولون هم وجود دارد. شاید در آینده نتایج تازه‌ای از اثربخشی تراستوزوماب دروکستکان در دیگر سرطان‌های HER2 مثبت ببینیم.

در آینده نزدیک، نتایج اثربخشی تراستوزوماب دروکستکان در سرطان پستان را نیز در درمان ادجوانت, نئوادجوانت و در بیماران دارای بیماری باقیمانده پس از جراحی خواهیم دید.