Cele mai bune rezultate de până acum în cancerul de sân metastatic HER2 pozitiv

În cancerul metastatic HER2+ de sân, în tratamentul de linia a doua, trastuzumab deruxtecan (Enhertu) a oferit noi rezultate descrise drept „extraordinare” și „uimitoare”, care fac din acest medicament un candidat la noul standard terapeutic.

În prezent, tratamentul standard pentru acești pacienți este trastuzumab emtansine (T-DM1, Kadcyla). Combinația dintre chimioterapie și anticorp țintit numită Kadcyla ocupă această poziție din 2013. În ultimii 8 ani, nu am văzut într-un studiu clinic comparativ direct un alt tratament care să încerce să învingă acest medicament.

Până acum…

La 18 septembrie, la ESMO 2021 (Congresul European de Cancer), a fost prezentat, cu rezultate care au făcut din el cel mai remarcabil și mai captivant studiu, studiul clinic DESTINY-Breast03, în care au fost comparate trastuzumab deruxtecan și T-DM1.

Cu trastuzumab deruxtecan, mediana supraviețuirii fără progresie (PFS) a fost de 25,1 luni, față de 7,2 luni cu T-DM1. Utilizarea trastuzumab deruxtecan a redus riscul de progresie a cancerului cu 74% (raportul riscurilor [HR], 0,26).

Este clar că diferența este „foarte semnificativă statistic și clinic”.

În plus, dr. Sara Hurvitz, care a prezentat studiul, a adăugat că datele de supraviețuire globală sunt „încurajatoare”, deși încă nemature în această etapă. Aceste date par să susțină trastuzumab deruxtecan ca nou standard de tratament de linia a doua pentru cancerul de sân metastatic HER2+.

Profilul reacțiilor adverse ale acestor medicamente este considerat „gestionabil” și „similar” între cele două brațe. Totuși, evenimente adverse de grad ≥3 legate de medicament au apărut la 45,1% dintre pacienții cu trastuzumab deruxtecan și la 39,8% dintre cei cu T-DM1.

Argumente

În cancerul de sân avansat HER2 pozitiv, tratamentul standard de primă linie, stabilit pe baza studiului CLEOPATRA, în care supraviețuirea mediană fără progresie a fost de 18,7 luni, este trastuzumab plus pertuzumab plus o chimioterapie din clasa taxanilor.

Până acum, standardul de linia a doua era T-DM1, stabilit prin studiul EMILIA, în care pacienții au atins o supraviețuire mediană fără progresie de 9,6 luni.

Datele anterioare din studiile de fază 2 cu trastuzumab deruxtecan la pacienți cu cancer de sân metastatic, care primiseră deja cel puțin 2 linii de tratament, au arătat activitate puternică, cu dublarea sau chiar triplarea supraviețuirii mediane fără progresie. Aceste constatări au dus la aprobarea Enhertu (trastuzumab deruxtecan) de către FDA în decembrie 2019 (vedeți aprobarea respectivă).

Detalii ale studiului DESTINY-Breast03

Pacienții incluși aveau cancer de sân HER2+ inoperabil sau metastatic și fuseseră tratați anterior cu trastuzumab și un taxan pentru cancer de sân avansat/metastatic.

Aproximativ 90% dintre pacienți primiseră tratament anterior. Aproape toți primiseră trastuzumab, iar puțin peste 60% fuseseră tratați cu pertuzumab.

Cele două brațe erau bine echilibrate în privința caracteristicilor inițiale. Vârsta medie era de 54 de ani. Aproximativ 50% aveau boală cu receptori hormonali pozitivi, între 20% și 24% aveau metastaze cerebrale, iar 70% aveau metastaze viscerale (în organele interne).

524 de pacienți au fost repartizați aleatoriu, în raport 1:1, într-unul dintre cele două brațe pentru a primi trastuzumab deruxtecan sau T-DM1 de trei ori pe săptămână.

Rezultate

• Potrivit măsurătorii investigatorului, cu trastuzumab deruxtecan, supraviețuirea mediană fără progresie (PFS) a fost de 25,1 luni, față de 7,2 luni cu T-DM1. Utilizarea trastuzumab deruxtecan a redus riscul de progresie a cancerului cu 74% (raportul riscurilor [HR], 0,26). Mediana PFS cu trastuzumab deruxtecan, măsurată de comitetul independent de monitorizare, nu fusese încă atinsă.
• Cu trastuzumab deruxtecan, rata PFS la 12 luni a fost de 75,8%, față de 34,1% cu T-DM1.
• Eficacitatea crescută a trastuzumab deruxtecan a fost observată „în toate subgrupurile prestabilite, inclusiv statusul receptorilor hormonali, tratamentul anterior cu pertuzumab, prezența bolii viscerale, numărul liniilor anterioare de tratament și prezența sau absența metastazelor cerebrale”.
• Rata estimată de supraviețuire globală la luna 12 a fost de 94% cu trastuzumab deruxtecan, față de 85,9% cu T-DM1 (HR, 0,56; P = 0,007172). Supraviețuirea globală mediană nu a fost atinsă în niciun braț.
• Rata globală de răspuns confirmată a fost de 79,7% cu trastuzumab deruxtecan, față de 34,2% cu T-DM1 (P < 0,0001).
• Rezultatele au arătat și că 16,1% dintre pacienții cu trastuzumab deruxtecan și 8,7% dintre cei cu T-DM1 au avut răspuns complet. În plus, progresia bolii a apărut la numai 1,1% dintre pacienții tratați cu trastuzumab deruxtecan, față de 17,5% în brațul T-DM1.
• Durata mediană a tratamentului a fost de 14,3 luni cu trastuzumab deruxtecan și de 6,9 luni cu T-DM1.

Legate de medicament și de grad ≥3, evenimentele adverse au apărut la 45,1% dintre pacienții care au primit trastuzumab și la 39,8% dintre cei cu T-DM1. Cele mai frecvente evenimente au fost neutropenia, anemia, leucopenia, trombocitopenia, greața și oboseala.

Evenimentele adverse grave legate de medicament au apărut la 10,9% dintre pacienții cu trastuzumab deruxtecan și la 6,1% dintre cei cu T-DM1. Evenimentele legate de medicament asociate cu întreruperea acestuia au apărut la 12,8% și, respectiv, 5% dintre pacienți.

Cel mai frecvent eveniment asociat întreruperii trastuzumab deruxtecan a fost boala pulmonară interstițială / pneumonita, apărută la 8,2% dintre pacienți. Trombocitopenia, apărută la 2,7% dintre pacienți, a fost cea mai frecventă cauză în brațul T-DM1.

În general, s-a precizat că la 10,5% dintre pacienții cu trastuzumab deruxtecan au apărut evenimente de pneumonită considerate legate de medicament, dar majoritatea au fost de gradul 1/2 și doar doi pacienți au avut un eveniment de gradul 3.

Nicio reacție adversă legată de tratament nu a fost asociată cu deces.

Trastuzumab deruxtecan oferă mai multă chimioterapie

Ambele produse sunt conjugate anticorp-chimioterapie și, în ambele, trastuzumab se leagă de HER2, receptorul respectiv, dar fiecare livrează celulelor canceroase o chimioterapie diferită.

Trastuzumab deruxtecan are o încărcătură chimioterapică nefolosită în mod obișnuit în cancerul de sân și de două ori mai multe molecule chimioterapice legate de fiecare anticorp decât T-DM1, oferind astfel mai multă chimioterapie celulelor canceroase.

În plus, trastuzumab deruxtecan „are un linker clivabil, iar când acesta se descompune eliberează chimioterapia, care poate produce un „efect de vecinătate” și poate distruge celulele învecinate, inclusiv pe cele HER2 negative.

Acest lucru este deosebit de important în tratamentul cancerului de sân HER2+, deoarece știm că expresia HER2+ în interiorul tumorilor este eterogenă.

Una dintre îngrijorările din studiile anterioare cu trastuzumab deruxtecan a fost apariția toxicității pulmonare, de toate gradele, la aproximativ 16% dintre pacienți.

Astăzi, consider că putem lăsa deoparte multe dintre aceste îngrijorări. Frecvența mai mică a evenimentelor de toxicitate pulmonară fără evenimente de grad înalt din studiul actual ar putea avea legătură cu „grupul de pacienți expus anterior la mai puține tratamente oncologice”.

În concluzie, datele DESTINY-Breast03, cel mai remarcabil studiu ESMO 2021, susțin trastuzumab deruxtecan ca nou standard de linia a doua pentru cancerul de sân metastatic HER2+. Totuși, pozitivitatea HER2 se întâlnește și în subtipuri ale multor alte cancere, nu doar de sân, în special gastric, pulmonar și de colon. În perioada următoare am putea vedea noi rezultate care arată eficacitatea trastuzumab deruxtecan și în alte cancere HER2 pozitive.

În viitorul apropiat vom vedea și rezultatele studiilor privind eficacitatea trastuzumab deruxtecan în cancerul de sân, în tratament adjuvant, neoadjuvant și la persoanele cu boală reziduală (rămasă) după operație.