მეტასტაზური HER2-დადებითი ძუძუს კიბოს აქამდე მიღებული საუკეთესო შედეგები

მეტასტაზური HER2+ ძუძუს კიბოსმეორე ხაზის მკურნალობაში trastuzumab deruxtecan -ით (Enhertu) მიღებული ახალი შედეგები, რომლებიც „არაჩვეულებრივად“ და „გასაოცრად“ შეფასდა, ამ პრეპარატს მკურნალობის ახალი სტანდარტის კანდიდატად აქცევს.

ამჟამად ამ პაციენტებისთვის სტანდარტული მკურნალობაა trastuzumab emtansin (T-DM1, Kadcyla). Kadcyla, ქიმიოთერაპიისა და მიზანმიმართული ანტისხეულის კომბინაცია, ამ ადგილს 2013 წლიდან ინარჩუნებს. ბოლო 8 წლის განმავლობაში პირდაპირ შედარებით კლინიკურ კვლევაშიამ პრეპარატის დამარცხების მცდელი სხვა მკურნალობა არ გვინახავს.

აქამდე…

18 სექტემბერს ESMO 2021-ზე (ევროპის ონკოლოგიურ კონგრესზე) წარდგენილ და შედეგებით ყველაზე საყურადღებო და ამაღელვებელ კვლევად მიჩნეულ DESTINY-Breast03 სახელწოდების კლინიკურ კვლევაში trastuzumab deruxtecan და T-DM1 შეადარეს.

Trastuzumab deruxtecan-ით მედიანური პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS) 25,1 თვე იყო, T-DM1-ით კი — 7,2 თვე. Trastuzumab deruxtecan-ის გამოყენებამ კიბოს პროგრესირების რისკი 74%-ით შეამცირა (საფრთხეთა თანაფარდობა [HR], 0,26).

ნათელია, რომ ეს განსხვავება „სტატისტიკურად და კლინიკურად საკმაოდ მნიშვნელოვანია“.

გარდა ამისა, კვლევის წარმდგენმა დოქტორმა Sara Hurvitz-მა დაამატა, რომ საერთო გადარჩენის მონაცემებიც „დამაიმედებელია“, მიუხედავად იმისა, რომ ამ ეტაპზე ჯერ მოუმწიფებელია. როგორც ჩანს, ეს მონაცემები მხარს უჭერს trastuzumab deruxtecan-ის დამკვიდრებას მეორე ხაზის HER2+ მეტასტაზური ძუძუს კიბოს მკურნალობის ახალ სტანდარტად.

ამ პრეპარატების გვერდითი მოვლენების პროფილი „მართვადად“ და მკურნალობის ორ ჯგუფში „მსგავსად“ მიიჩნევა. თუმცა trastuzumab deksruxtecan-ის მიმღები პაციენტების 45,1%-ში და T-DM1-ის მიმღებთა 39,8%-ში განვითარდა ≥3 ხარისხის პრეპარატთან დაკავშირებული არასასურველი მოვლენები.

დასაბუთება

HER2-დადებითი შორს წასული ძუძუს კიბოს სტანდარტული პირველი ხაზის მკურნალობა, როგორც CLEOPATRA კვლევის შედეგებით განისაზღვრა, სადაც პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მედიანა 18,7 თვე იყო, არის trastuzumab პლუს pertuzumab პლუს ტაქსანების ჯგუფის ქიმიოთერაპია.

აქამდე მეორე ხაზის სტანდარტი T-DM1 იყო, რომელიც EMILIA კვლევამ დაამკვიდრა და რომელშიც პაციენტების პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მედიანა 9,6 თვე იყო.

მეტასტაზური ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტებში, რომლებსაც მანამდე მკურნალობის სულ მცირე 2 ხაზი ჰქონდათ მიღებული, trastuzumab deruxtecan-ის 2 ფაზის კვლევების ადრინდელმა მონაცემებმა ძლიერი აქტივობა აჩვენა: პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მედიანა ორმაგდებოდა ან სამმაგდებოდა კიდეც. ამ შედეგებმა 2019 წლის დეკემბერში FDA-ის მიერ Enhertu-ს (trastuzumab deruxtecan) დამტკიცება განაპირობა (იხილეთ შესაბამისი ნებართვა).

DESTINY-Breast03 კვლევის დეტალები

კვლევაში ჩართულ პაციენტებს ჰქონდათ არაოპერაბელური ან მეტასტაზური HER2+ ძუძუს კიბო და მანამდე შორს წასული/მეტასტაზური ძუძუს კიბოსთვის trastuzumab-ითა და ტაქსანით იყვნენ ნამკურნალები.

პაციენტების დაახლოებით 90%-ს წინასწარი მკურნალობა ჰქონდა მიღებული. თითქმის ყველას მიეცა trastuzumab, ხოლო 60%-ზე ოდნავ მეტი pertuzumab-ით იყო ნამკურნალები.

მკურნალობის ორი ჯგუფი ძირითადი მახასიათებლებით კარგად იყო დაბალანსებული. პაციენტების საშუალო ასაკი 54 იყო. დაახლოებით 50%-ს ჰორმონული რეცეპტორის დადებითი დაავადება ჰქონდა, 20%-დან 24%-მდე — თავის ტვინის მეტასტაზები, ხოლო 70%-ს — ვისცერული (შინაგანი ორგანოების) მეტასტაზები.

524 პაციენტი 1:1 თანაფარდობით შემთხვევით განაწილდა ორიდან ერთ ჯგუფში, რომ კვირაში სამჯერ მიეღოთ trastuzumab deruxtecan ან T-DM1.

შედეგები

• მკვლევრის მიერ გაზომილი, trastuzumab deruxtecan-ით პროგრესირების გარეშე გადარჩენის (PFS) მედიანა 25,1 თვე იყო, T-DM1-ით კი — 7,2 თვე. Trastuzumab deruxtecan-ის გამოყენებამ კიბოს პროგრესირების რისკი 74%-ით შეამცირა (საფრთხეთა თანაფარდობა [HR], 0,26). დამოუკიდებელი მონიტორინგის კომიტეტის მიერ გაზომილი trastuzumab deruxtecan-ის PFS-ის მედიანა ჯერ მიღწეული არ იყო.
• Trastuzumab deruxtecan-ით 12-თვიანი PFS-ის მაჩვენებელი 75,8% იყო, T-DM1-ით კი — 34,1%.
• Trastuzumab deruxtecan-ის გაზრდილი ეფექტიანობა გამოვლინდა „ყველა წინასწარ განსაზღვრულ ქვეჯგუფში, მათ შორის ჰორმონული რეცეპტორის სტატუსის, წინა pertuzumab-ით მკურნალობის, ვისცერული დაავადების, წინა მკურნალობის ხაზების რაოდენობისა და თავის ტვინის მეტასტაზების არსებობის ან არარსებობის მიხედვით“.
• 12. თვეზე შეფასებითი საერთო გადარჩენის მაჩვენებელიtrastuzumab deruxtecan-ით 94% იყო, T-DM1-ით კი — 85,9% (HR, 0,56; P = 0,007172). საერთო გადარჩენის მედიანა მკურნალობის არც ერთ ჯგუფში არ მიღწეულა.
• დადასტურებული საერთო პასუხის მაჩვენებელიtrastuzumab deruxtecan-ით 79,7% იყო, T-DM1-ით კი — 34,2% (P < 0,0001).
• შედეგებმა ასევე აჩვენა, რომ trastuzumab deruxtecan-ის მიმღებთა 16,1%-მა და T-DM1-ის მიმღებთა 8,7%-მა სრულ პასუხს მიაღწია. ამასთან, trastuzumab deruxtecan-ით ნამკურნალები პაციენტების მხოლოდ 1,1%-ში პროგრესირდა დაავადება, T-DM1-ის ჯგუფში კი ეს მაჩვენებელი 17,5% იყო.
• მკურნალობის მედიანური ხანგრძლივობა trastuzumab deruxtecan-ით 14,3 თვე იყო, T-DM1-ით კი — 6,9 თვე.

≥3 ხარისხის პრეპარატთან დაკავშირებული არასასურველი მოვლენებიtrastuzumab-ის მიმღები პაციენტების 45,1%-ში და T-DM1-ის მიმღებთა 39,8%-ში გამოვლინდა. ყველაზე ხშირი მოვლენები იყო ნეიტროპენია, ანემია, ლეიკოპენია, თრომბოციტოპენია, გულისრევა და დაღლილობა.

პრეპარატთან დაკავშირებული მძიმე არასასურველი მოვლენები trastuzumab deruxtecan-ის მიმღები პაციენტების 10,9%-ში და T-DM1-ის მიმღებთა 6,1%-ში გამოვლინდა. პრეპარატის შეწყვეტასთან დაკავშირებული მედიკამენტური მოვლენები პაციენტების, შესაბამისად, 12,8%-სა და 5%-ში აღინიშნა.

Trastuzumab deruxtecan-ის შეწყვეტასთან დაკავშირებული ყველაზე ხშირი მოვლენა იყო ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება / პნევმონიტი, რომელიც პაციენტების 8,2%-ში გამოვლინდა. T-DM1-ის ჯგუფში ყველაზე ხშირი მიზეზი თრომბოციტოპენია იყო, რომელიც პაციენტების 2,7%-ში აღინიშნა.

მან თქვა, რომ მთლიანობაში trastuzumab deruxtecan-ის მიმღები პაციენტების 10,5%-ში განვითარდა სავარაუდოდ პრეპარატთან დაკავშირებული პნევმონიტი, თუმცა მოვლენების უდიდესი უმრავლესობა 1/2 ხარისხის იყო და მხოლოდ ორ პაციენტს ჰქონდა 3 ხარისხის მოვლენა.

მკურნალობასთან დაკავშირებული არც ერთი გვერდითი მოვლენა სიკვდილთან არ ასოცირებულა.

Trastuzumab deruxtecan მეტ ქიმიოთერაპიას აწვდის

ორივე პროდუქტი ანტისხეულისა და ქიმიოთერაპიის კონიუგატიადა ორივეში HER2 რეცეპტორსtrastuzumab უკავშირდება, თუმცა თითოეული კიბოს უჯრედებს განსხვავებულ ქიმიოთერაპიას აწვდის.

Trastuzumab deruxtecan შეიცავს ქიმიოთერაპიულ ტვირთს, რომელიც ჩვეულებრივ ძუძუს კიბოს დროს არ გამოიყენება, და T-DM1-თან შედარებით თითოეულ ანტისხეულზე ორჯერ მეტი ქიმიოთერაპიული მოლეკულა აქვს მიბმული, ამიტომ კიბოს უჯრედებს მეტ ქიმიოთერაპიას აწვდის.

ამასთან, trastuzumab deruxtecan-ს „დაშლადი დამაკავშირებელი აქვს და როდესაც ის იშლება, ქიმიოთერაპიას ათავისუფლებს, რომელსაც „მეზობლის ეფექტის“ წარმოქმნა და მეზობელი უჯრედების, მათ შორის HER2-უარყოფითების, მოკვლა შეუძლია.

ეს განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია HER2+ ძუძუს კიბოს მკურნალობისთვის, რადგან ვიცით, რომ სიმსივნეებში HER2+ ექსპრესია ჰეტეროგენულია.

Trastuzumab deruxtecan-ის ადრინდელი კვლევების ერთ-ერთი შემაშფოთებელი გარემოება იყო ყველა ხარისხის ფილტვის ტოქსიკურობის გამოვლენა პაციენტების დაახლოებით 16%-ში.

ვფიქრობ, დღეს ამ შეშფოთებების უმეტესობის გვერდზე გადადება შეგვიძლია. მიმდინარე კვლევაში ფილტვის ტოქსიკურობასთან დაკავშირებული ნაკლები შემთხვევის, მაღალი ხარისხის მოვლენების გარეშე, მიზეზი შესაძლოა „მანამდე კიბოს ნაკლები მკურნალობის მიმღები პაციენტების ჯგუფთან“ იყოს დაკავშირებული.

დასკვნის სახით, ESMO 2021-ის ყველაზე საყურადღებო კვლევის, DESTINY-Breast03-ის მონაცემები მხარს უჭერს trastuzumab deruxtecan-ის დამკვიდრებას მეორე ხაზის HER2+ მეტასტაზური ძუძუს კიბოს მკურნალობის ახალ სტანდარტად. ამასთან, HER2-დადებითობა ეხება არა მხოლოდ ძუძუს კიბოს, არამედ მრავალი სხვა კიბოს, განსაკუთრებით კუჭის, ფილტვისა და მსხვილი ნაწლავის კიბოს ქვეტიპებსაც. მომავალ პერიოდში შეიძლება ვიხილოთ ახალი კვლევების შედეგები, რომლებიც trastuzumab deruxtecan-ის ეფექტიანობას სხვა HER2-დადებით კიბოებშიც აჩვენებს.

ახლო მომავალში ასევე ვიხილავთ კვლევების შედეგებს trastuzumab deruxtecan-ის ეფექტიანობის შესახებ ძუძუს კიბოს ადიუვანტურ, ნეოადიუვანტურ მკურნალობაში და ოპერაციის შემდეგ რეზიდუალური (ნარჩენი) დაავადების მქონე პირებში.