كيف يؤثر النظام الغذائي ونمط التغذية في أيض الورم؟

ازداد الاهتمام بكيفية استجابة بعض السرطانات للأنظمة الغذائية المختلفة، وتأثير الغذاء في أيض الخلية السرطانية. وسنبحث أفضل استخدام للتغذية لتدبير السرطان. وتتحدد طرق استخدام الخلية السرطانية للمغذيات بعواملها الداخلية والخارجية، بما فيها تفاعلها مع البيئة، وقد تؤثر هذه التفاعلات في فعالية العلاج. ويمكن للتغيرات الغذائية أن تؤثر في البيئة المعرض لها الورم، وثمة أدلة واضحة على تفاعل الغذاء مع العلاج ومنعه نمو الورم. وفي هذا المقال نبحث كيف يمكن للعوامل الغذائية أن تؤثر في نمو الورم . استخدام المغذيات ليس المحدد الوحيد لوراثة السرطان. يتأثر أيض الخلية السرطانية أيضًا بقيود أيضية بيئية وخاصة بالنسيج. والهدف فهم أفضل لكيفية تحديد تفاعلات الخلايا مع بيئاتها الدقيقة والكبرى لنقاط ضعف الورم الأيضية، وتطوير علاجات أكثر فعالية. ومن المعروف منذ زمن أن الغذاء يسهم في خطر السرطان. فمثلًا، ربطت البحوث السريرية والمخبرية السمنة والإفراط في السعرات بزيادة الخطر، بينما ربطت الأنظمة قليلة الكربوهيدرات والدهون بانخفاض معدل السرطان. وعلى خلاف خطر الإصابة، حين يكون الشخص مصابًا بالفعل، لا يُعرف إلا القليل عن كيف يؤثر الغذاء في تقدم الورم ، وعما إذا كان استخدام أنظمة غذائية معينة بمفردها أو بالجمع بينها وبين العلاجات يزيد مدد البقاء. وتُجرى دراسات مختلفة من أجل فهم هذا الموضوع.

تذكروا أن بحث روابط الغذاء بالسرطان لدى المرضى صعب؛ فقابلية التطبيق والالتزام وتصميم مجموعات ضبط مناسبة تخلق تحديات. وتشمل الظروف تركيب الغذاء والسعرات ووراثة الورم ونوع السرطان وأخذ العينات البيولوجية. وقد يخفف استخدام نماذج السرطان الحيوانية التي يمكن فيها ضبط هذه الظروف هذه الصعوبات جزئيًا. ورغم اختلاف الفسيولوجيا الحيوانية عن البشرية، يمكن اكتساب معلومات قيمة من هذه النماذج قبل السريرية، لتحسين الأسئلة المطروحة لاحقًا في التجارب البشرية التي يصعب فيها ضبط جميع المتغيرات.

دراسة تفاعلات أنظمة غذائية معينة مع الأورام

تتكون الأنظمة الغذائية من ثلاث فئات من المغذيات الكبرى (الكربوهيدرات والدهون والبروتين)، تسهم كلها في السعرات. كما تحتوي مكونات لا تسهم فيها، مثل الفيتامينات والمعادن و الألياف/الكتلة الليفية . وبتغيير نسبة هذه المغذيات الكبرى المختلفة في النظام الغذائي، يمكننا الحصول على أنظمة غذائية يكون لكل منها تأثير مختلف في الأيض وفي فسيولوجيا الجسم بأكمله. المقيد بالسعرات, الكيتوني و الغذاء مرتفع الدهون ، وهي نماذج غذائية مختلفة. النظام المقيد بالسعرات (منخفض الكربوهيدرات)يتحقق عادة بتقييد الكربوهيدرات، مع الحفاظ على كميات متساوية من البروتين والدهون والفيتامينات والمعادن، لتحفيز انخفاض غلوكوز الدم والإنسولين. ويتضمن تقييد إجمالي السعرات بنسبة %30-40 مقارنة بمجموعة الضبط. كل من النظام الكيتوني ومرتفع الدهون غني بالدهون. والفرق الأساسي أن مرتفع الدهون لا يزال يتضمن استهلاك كميات مهمة من الكربوهيدرات، فيؤدي إلى آثار فسيولوجية مختلفة، بينما يهدف الكيتوني لتقييد الكربوهيدرات. أما غذاء الضبط فيمثل التركيب المعياري الشائع لمغذيات فأر المختبر: الكربوهيدرات والدهون والبروتين والفيتامينات والمعادن.

دراسات مخبرية / خطوط خلوية عن أنواع الغذاء وخطر السرطان

لوحظ في دراسات الخطوط الخلوية المخبرية أن الأنظمة المنخفضة الكربوهيدرات، كالمقيدة بالسعرات والكيتونية، تقلل تطور سرطانات كثيرة. وأظهرت دراسات مخبرية عديدة أن خفض السعرات بنسبة % 30-40 عادة بتقييد الكربوهيدرات يثبط بقوة نمو أورام مختلفة، منها الثدي والرئة والبروستاتا والدماغ والبنكرياس والقولون والمستقيم. ومن جهة أخرى، فإن نظامًا مرتفع الدهونلا يزال يحتوي كميات مهمة من الكربوهيدرات، يزيد عادة تواتر الأورام ونموها، بما فيها سرطانات القولون والمستقيم والبنكرياس والبروستاتا والثدي والخلايا الكبدية. وبأبحاثه التي تتضمن تفسيرات آلية لزيادة خطر سرطان القولون بالغذاء مرتفع الدهون، يجذب العالم التركي الشاب Semir Beyazانتباه المجتمع العلمي في السنوات الأخيرة.

من Semir Beyaz وما دراساته؟

نال Semir Beyaz البكالوريوس في 2009 من قسم البيولوجيا الجزيئية والوراثة بمعهد إزمير للتكنولوجيا، بمرتبة 1. وبعد عمله في 2009-2010 بمركز زراعة نخاع العظم في Massachusetts General Hospital، التحق ببرنامج دكتوراه المناعة في Harvard. وهناك، في مستشفى بوسطن للأطفال، بحث التطور الخلوي الدموي، من حيث التنظيم فوق الجيني ، وكذلك وظيفة الخلايا الجذعية المعوية وتنظيم نشوء السرطان بالغذاء في Massachusetts Institute of Technology. وبعد نيله الدكتوراه في 2017، أسس مختبره البحثي في Cold Spring Harbor Laboratory ‏(CSHL) بنيويورك، حيث هو عضو CSHL وزميل Donaldson Trust للبحوث الانتقالية. ويركز مختبره على تأثير الغذاء والاضطرابات الأيضية في الشبكات الخلوية بالأنسجة وإسهامها في خطر السرطان. ونال جوائز علمية مختلفة، منها جائزة Thermo-Fisher للمتدربين من الجمعية الأمريكية للمناعة وجائزة TASSA Aziz Sancar Young Scholar. وفي نوفمبر 2019 بأنطاليا، في قمة من تركوا أثرًا في طب الأورام، أثار حديثه بعنوان «الغذاء والميكروبيوم والسرطان» اهتمامًا كبيرًا.

وأخيرًا، دُرست الأنظمة المحددة بأحماض أمينية معينةلقدرتها على منع نمو نماذج أورام مختلفة. فمثلًا، أيض السيرين والغليسين (مكونالحمض الأميني ) مهم خصوصًا لنمو بعض الخلايا السرطانية. وثبت أن الغذاء الخالي من السيرين والغليسين يثبط نمو الأورام في نماذج سرطان فئران عدة. ومن المعروف منذ زمن أيضًا أن الخلايا السرطانية أكثر حساسية لحرمان الميثيونين من الطبيعية، وأن تقييده غذائيًا قد يمنع نمو أنواع ورمية كثيرة. أكبر صعوبة في تفسير دراسات الغذاءهي تباين الآثار الملاحظة، وعدم انطباق نتائج المختبر غالبًا على البشر. فمثلًا، رغم أن تقييد السعرات يعطل نمو معظم نماذج الأورام، تختلف استجابة أنواع السرطان له. وبالمثل، جذب النظام الكيتوني اهتمامًا كبيرًا مؤخرًا؛ وأظهرت الدراسات تثبيطه النمو خصوصًا في نماذج فئران سرطان الدماغ، بينما سرّع التقدم في نماذج أخرى. وسبب هذه النتائج المختلفة اختلاف تأثير الغذاء نفسه في أنواع أورام مختلفة. - موضوع ذو صلة: أدلة جديدة على الاستخدام الطبي للنظام الكيتوني – لمن يفيد من المرضى؟ أظهرت دراسات مختلفة أن تغيرات وراثية محفزة للسرطان في الجينات الورمية أو الجينات الكابحة للورم يمكنها التنبؤ باستجابة الأورام لأنظمة غذائية مختلفة. والخلايا السرطانية ذات الطفرات في P13K، ضمن مسارات الإشارات ، تجاه أثر تقييد السعرات المثبط للنمو، تكون مقاومة. كما تؤثر هذه الحالة الوراثية في استجابة الورم للكيتوني. فمثلًا، يزيد النظام الكيتوني في الميلانوما الإيجابية BRAF تقدم السرطان. ويمكن اعتبار ورم الدماغ أكثر الأورام حساسية للكيتوني، لكن تلزم دراسات أكثر. ويمكن تفسير بعض تباين الاستجابة بفروق تجريبية تقنية في التصميم، مثل تركيب الغذاء وغذاء الضبط وتوقيت التطبيق أو طريقته وأنواع النماذج الحيوانية. وإلى جانب أثر الغذاء في نمو الورم، يبقى سؤال مهم عن كيفية تأثير التدخلات الغذائية في تقدم الورم، مثل النقائل . فمثلًا، لدى زرع سرطانات الخلايا الحرشفية الفموية في الفئران، نشأت نقائل عقدية أكثر حين غُذيت بنظام مرتفع الدهون. وتبين في هذه الظروف أن زيادة القدرة النقيلية تعتمد على تعبير مستقبل الأحماض الدهنية CD36 في الخلايا السرطانية البادئة للنقائل. وبصورة متسقة، زاد الغذاء مرتفع الدهون النقائل أيضًا في نماذج فئران سرطان البروستاتا المدفوع بفقد Pten وPml. وتشير هذه البيانات إلى مساعدة الأحماض الدهنية في تسهيل النقائل. ووجدت دراسة أخرى أن تصنيع الحمض الأميني أسباراجين وتوفره يؤثران في الانتقال الظهاري الميزنشيمي بخلايا سرطان الثدي، وارتبط الغذاء الغني به بزيادة عبء النقائل. وتتسق هذه البيانات مع توفر المغذيات في الأنسجة الذي يؤثر في قدرة السرطانات على النمو في مواقع معينة. وقد تكشف هذه الدراسات المتطلبات الأيضية للنقائل، وتشير إلى تدخلات غذائية محتملة تساعد على الحد من تقدم الورم.

هل تغير التعديلات الغذائية توفر المستقلبات للأورام؟

استُخدم قياس تراكيز المستقلبات في الدم، الأبسط والأيسر تقنيًا، لفهم توفر المغذيات للخلايا السرطانية في الأورام. لكن الدم لا يمثل دائمًا البيئة التي تتعرض لها الخلايا السرطانية داخل الورم. ولذلك قد لا تعكس التغيرات الغذائية في توفر مستقلبات الدم البيئة الأيضية الموضعية للأورام بدقة كاملة. ووجدت الجهود الحديثة لوصف السائل الخلالي الورمي (السائل بين الخلايا السرطانية)، القابل للعزل بطرق مختلفة، أن تركيبه قد يختلف عن بلازما الدم. وهذا يعني أن البيئة الدقيقة للورم قد لا تفتقر لكل المغذيات كما يُفترض أحيانًا. ولا يُعرف مدى تغيير الأنظمة المختلفة لمحتوى هذا السائل في أنواع الأورام المختلفة. فمثلًا، يُنسب تثبيط النمو بالأنظمة المنخفضة الكربوهيدرات، كالمقيدة بالسعرات والكيتونية، غالبًا إلى خفض غلوكوز الدم. لكن تراكيز الغلوكوز في الدم والسائل الخلالي الورمي تقع ضمن النطاق المليمولاري. ولا يُعرف إن كانت هذه الأنظمة تخفض غلوكوز الورم بما يكفي لإبطاء النمو. ويمكن تشبيه ذلك بالجنين الذي يأخذ مغذيات كثيرة من أمه وكأنه بأنانية؛ فحتى إن كانت الأم نحيفة، غالبًا ينمو الجنين طبيعيًا. وتوضح هذه الأمثلة كيف يمكن لفهم الكميات المطلقة للمستقلبات في العينات البيولوجية أن يكشف آليات تأثير تغيرات الغذاء في تقدم السرطان. وفهم أثر العوامل الغذائية في أيض الورم قد يساعد بإدخالها في العلاج. وقد تثبط بعض الأنظمة النمو بتعطيل مسارات أيضية معينة تؤثر في التقدم؛ واستهدافها دوائيًا قد يحاكي آثار الغذاء. فمثلًا، قد تحسن النتائج تدخلات تتوسط آثار تقييد السعرات دون حاجة لتقييد غذائي كبير. وبدلًا من ذلك، قد تتكون مسارات أيضية تقاوم الآثار الغذائية؛ واستهدافها وسيلة لجعل الأورام حساسة لأنظمة معينة. وأخيرًا، رغم أن التغيرات الغذائية قد تؤثر في بقاء المريض، فمن غير المرجح استخدام أي نظام غذائي وحده لتحفيز انكماش الورم بصورة موثوقة. ذو طفرة KRAS في أورام القولون، لا يثبط الغذاء الخالي من السيرين والغليسين نمو الورم. فتنشيط KRAS يزيد الجينات المنتجة للسيرين، مما يقلل اعتماد هذه الخلايا على المصادر الخارجية للسيرين. وأظهرت دراسة أخرى أن إضافة شراب الذرة عالي الفركتوز بمقادير تحاكي استهلاك 340 غرامًا من المشروبات المحلاة يوميًا زادت نمو أورام الأمعاء في نموذج فأر ناقص جين Apc. وفي أورام هذه الفئران، زاد الشراب تصنيع الأحماض الدهنية، فارتفعت الأحماض طويلة السلسلة. وجعل تعطيل جين تصنيع الأحماض الدهنية (Fasn) في أورام الأمعاء الناقصة Apc هذه الأورام غير حساسة لأثر الشراب المحفز للنمو، مما يبين ضرورة تكوين الدهون لاستجابة الورم للغذاء. وقد اكتُشفت بالفعل توليفات عدة بين أنظمة غذائية وأدوية سرطان. فمثلًا، يعزز الكيتوني فعالية مثبطات PI3K في ابيضاض الدم النقوي الحاد وسرطانات البنكرياس والثدي وبطانة الرحم والمثانة، في نماذج الفئران . ولأن الكيتوني يخفض سكر الدم والإنسولين، فقد يؤدي إلى ارتفاع مستوياتهما الذي تسببه مثبطات PI3K، فيزيد النشاط المضاد للورم للأدوية. وتوضح الملاحظة كيف يمكن استخدام أثر الغذاء في أيض الجسم لتعزيز فعالية علاج موجه قيد التطوير. وبالمثل، أظهرت دراسات عديدة أن الصيام المتقطع (intermittent fasting)والأنظمة المنخفضة الكربوهيدرات كتقييد السعرات والكيتوني تجعل الأورام حساسة لآثار جميع العلاجات الكيميائية مع حماية الأنسجة الطبيعية. وتقترح دراسات تعديلات قصيرة كالصيام أو التقييد الشديد للسعرات أيامًا قبل العلاج الكيميائي أو المناعي أو العوامل الموجهة الأخرى. وكانت هذه النتائج حافزًا لتجارب سريرية تقيم هذه الأنظمة مع الكيميائي. وتُعزى الآليات بدرجة كبيرة إلى خفض غلوكوز الدم وتقليل إشارات IGF1 والإنسولين. لكن هذه الأنظمة قد تغير أيض النسيج السرطاني والطبيعي بطرق أخرى تزيد حساسية الدواء. فمثلًا، بالنسبة إلى سيسبلاتين ، تكون خلايا سرطان الرئة والمبيض المقاومة له أكثر حساسية للحرمان الغذائي ونقص الغلوتامين. ويخل هذا بتصنيع النوكليوتيدات، وقد يعيد تحسيس الخلايا للموت الناجم عن سيسبلاتين. لذا قد يتآزر تقييد وصول الورم إلى الغلوتامين بالصيام مع علاج سيسبلاتين. وستساعد دراسات لاحقة على فهم مساهمة أنظمة الصيام أو قليلة الكربوهيدرات في العلاج الكيميائي. وأخيرًا، قد لا تعدل بعض الأنظمة آثار دواء معين، بل قد تضر في بعض الحالات. فمثلًا، قد لا يكون لحرمان السيرين والغليسين أثر، أو قد يزيد عبء الورم في سياقات معينة. وتؤكد هذه الأمثلة مجتمعة قيمة توليفات الغذاء والدواء في سياقات محددة.

ختامًا

كيف تؤثر التغذية في تقدم السرطان سؤال بالغ الأهمية لمرضى كثيرين. وطريقة استخدام الخلايا السرطانية للمغذيات للنمو والتكاثر لا تعتمد على التغيرات الجينية المحفزة للسرطان وحدها، بل على تفاعل الورم مع بيئته الأيضية الموضعية أيضًا. ويوفر هذا الفهم إطارًا لبحث روابط الغذاء والسرطان وآثار الغذاء في وصول الخلايا للمغذيات واستخدامها، وقد يحسن فهم السرطانات المستجيبة لأنظمة مختلفة. وستبين الدراسات المقبلة إن كان جمع التدخلات الغذائية بالعلاجات الحالية يسهم في خيارات جديدة، وقد تمهد هذه الدراسات لمزيد من البحوث.