Cum influențează dieta și alimentația metabolismul tumorii?

Există un interes crescând pentru modul în care diverse cancere răspund la diete și pentru efectul alimentației asupra metabolismului celulei canceroase. Vom examina utilizarea optimă a dietei și nutriției în gestionarea cancerului. Felul în care celula canceroasă utilizează nutrienții depinde de factori interni și externi, inclusiv interacțiunile cu mediul. Aceste interacțiuni pot influența eficacitatea tratamentului. Schimbările alimentare pot modifica mediul tumorii. Există dovezi clare despre interacțiunea dietei cu tratamentul și blocarea creșterii tumorale. Aici analizăm cum pot factorii alimentari influența creșterea tumorii. Utilizarea nutrienților nu este singurul determinant al geneticii cancerului. Metabolismul celulei canceroase este influențat și de constrângeri metabolice de mediu și specifice țesutului. Scopul este să înțelegem mai bine cum interacțiunea celulelor cu micromediul și macromediul definește vulnerabilitățile metabolice ale tumorii, pentru tratamente mai eficiente. Contribuția alimentației la riscul oncologic este cunoscută de mult. De exemplu, cercetările clinice și de laborator au asociat obezitatea și excesul caloric cu risc oncologic crescut, iar dietele sărace în carbohidrați sau grăsimi cu incidență redusă. Spre deosebire de riscul apariției cancerului, odată ce persoana are deja boala se știe puțin despre influența dietei asupra progresiei tumorii și despre prelungirea vieții prin diete specifice singure sau combinate cu tratamente. Se desfășoară diverse studii pentru clarificare.

Rețineți că legăturile dietei cu cancerul sunt greu de cercetat la pacienți: fezabilitatea, respectarea dietei și proiectarea controalelor adecvate pot crea dificultăți. Acestea țin de formula dietei, aport caloric, genetica tumorii, tipul de cancer și prelevarea probelor biologice. Modelele animale în care condițiile pot fi controlate reduc parțial dificultățile. Deși fiziologia animală diferă de cea umană, modelele preclinice oferă informații valoroase și pot rafina întrebările studiilor clinice umane, unde controlul tuturor variabilelor este mai greu.

Studierea interacțiunilor dintre diete specifice și tumori

Dietele conțin trei categorii de macronutrienți care contribuie la calorii: carbohidrați, grăsimi și proteine. Conțin și vitamine, minerale și fibre, componente care nu contribuie la aportul caloric. Schimbarea proporțiilor macronutrienților produce diete cu efecte diferite asupra metabolismului și fiziologiei întregului organism. Apar modele precum dieta cu restricție calorică, cetogenică și dieta bogată în grăsimi. Dieta cu restricție calorică (săracă în carbohidrați) se obține de obicei prin limitarea carbohidraților, păstrând cantități egale de proteine, grăsimi, vitamine și minerale, pentru reducerea glicemiei și insulinei. Include o restricție a caloriilor totale de 30-40% față de control. Atât dieta cetogenică, cât și cea bogată în grăsimi au multă grăsime. Diferența principală este că dieta bogată în grăsimi include încă un aport important de carbohidrați, cu alte efecte fiziologice. Cea cetogenică urmărește limitarea carbohidraților. Dieta de control reprezintă compoziția standard obișnuită pentru șoarecii de laborator: carbohidrați, grăsimi, proteine, vitamine și minerale.

Studii de laborator / pe linii celulare despre tipurile de dietă și riscul oncologic

În studiile pe linii celulare, dietele sărace în carbohidrați, precum restricția calorică sau cea cetogenică, au redus dezvoltarea multor cancere. Numeroase studii de laborator au arătat că reducerea caloriilor cu 30-40%, de obicei prin limitarea carbohidraților, inhibă puternic creșterea diverselor tumori, inclusiv mamare, pulmonare, prostatice, cerebrale, pancreatice și colorectale. În schimb, o dietă bogată în grăsimi, care păstrează un aport semnificativ de carbohidrați, crește de obicei frecvența și creșterea tumorilor colorectale, pancreatice, prostatice, mamare și hepatocelulare (cancer hepatic). Tânărul cercetător turc Semir Beyaz a atras recent atenția lumii științifice prin studiile mecanismelor prin care dieta bogată în grăsimi crește riscul cancerului de colon.

Cine este Semir Beyaz și ce cercetează?

Semir Beyaz a absolvit în 2009 pe locul 1. Departamentul de Biologie Moleculară și Genetică al Institutului de Tehnologie din İzmir. După activitatea din 2009-2010 la Centrul de Transplant Medular al Massachusetts General Hospital, a intrat în programul doctoral de imunologie de la Harvard. Acolo, la Spitalul de Copii din Boston, a studiat reglarea epigenetică a dezvoltării celulelor sanguine; a lucrat și la Massachusetts Institute of Technology pentru a cerceta reglarea alimentară a funcției celulelor stem intestinale și formării cancerului. După doctoratul din 2017, și-a înființat laboratorul la Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) din New York, fiind CSHL Fellow și Donaldson Trust Translational Fellow. Laboratorul studiază influența dietei și a tulburărilor metabolice asupra rețelelor celulare din țesuturi și contribuția la risc. A primit premii precum Thermo-Fisher Trainee Achievement al Asociației Americane a Imunologilor și TASSA Aziz Sancar Young Scholar. La evenimentul din Antalya din noiembrie 2019, Summitul personalităților care au lăsat urme în oncologie, prezentarea sa „Dieta, microbiomul și cancerul” a atras mare interes.

În fine, dietele cu compoziție specifică de aminoacizi au fost studiate pentru capacitatea de a împiedica creșterea diverselor modele tumorale. De exemplu, metabolismul serinei și glicinei (componente aminoacide ) este deosebit de important pentru creșterea unor celule canceroase. Dieta fără serină și glicină a inhibat creșterea tumorilor în mai multe modele la șoareci. De asemenea, se știe de mult că celulele canceroase sunt mai sensibile decât cele normale la lipsa metioninei și că o dietă cu metionină limitată poate inhiba creșterea multor tipuri tumorale. Cea mai mare dificultate în interpretarea studiilor alimentare este variabilitatea efectelor observate și faptul că rezultatele de laborator adesea nu sunt valabile la oameni. De exemplu, deși restricția calorică perturbă creșterea majorității modelelor tumorale, gradul răspunsului diferă între cancere. Dieta cetogenică a atras mult interes recent: a inhibat mai ales tumorile cerebrale în modele la șoareci, dar a accelerat progresia în alte modele. Rezultatele diferă deoarece aceeași dietă are efecte diferite asupra tipurilor tumorale. - Subiect asociat: Dovezi noi despre utilizarea medicală a dietei cetogenice – căror pacienți le este utilă? Mai multe studii au arătat că modificările genetice oncogene din oncogene sau gene supresoare tumorale pot prezice răspunsurile la diete. Celulele canceroase cu mutații în P13K, în căile de semnalizare, sunt rezistente la efectul restricției calorice de inhibare a creșterii. Situația genetică afectează și răspunsul la dieta cetogenică. De exemplu, aceasta crește progresia cancerului în melanomul BRAF pozitiv. Tumorile cerebrale pot fi considerate cele mai sensibile la dieta cetogenică, dar sunt necesare studii suplimentare. O parte a variabilității se explică prin diferențe tehnice ale proiectării: formula dietei, compoziția controlului, momentul sau metoda aplicării și tipul modelului animal. Pe lângă creșterea tumorii, contează efectul intervențiilor asupra progresiei, precum metastazarea. De exemplu, șoarecii în care au fost implantate carcinoame orale cu celule scuamoase (plate) au dezvoltat mai multe metastaze ganglionare cu o dietă bogată în grăsimi. S-a constatat că potențialul metastatic crescut în aceste condiții depindea de expresia receptorului acizilor grași CD36 în celulele canceroase inițiatoare de metastaze. În mod concordant, dieta bogată în grăsimi a crescut metastazele și în modele prostatice la șoareci conduse de pierderea Pten și Pml. Datele sugerează că acizii grași pot facilita metastazarea. Alt studiu a găsit că sinteza și disponibilitatea asparaginei influențează tranziția epitelial-mezenchimală în celulele mamare canceroase; dieta bogată în asparagină era asociată cu povară metastatică mai mare. Datele sunt compatibile cu disponibilitatea nutrienților în țesuturi , care influențează capacitatea cancerului de a crește în anumite locuri. Aceste studii pot evidenția necesitățile metabolice ale metastazelor și indica intervenții alimentare potențiale pentru limitarea progresiei.

Schimbarea dietei modifică disponibilitatea metaboliților pentru tumori?

Măsurarea concentrațiilor metaboliților sanguini, tehnic mai simplă și fezabilă, a fost folosită pentru înțelegerea disponibilității nutrienților pentru celulele tumorale. Totuși, sângele nu reprezintă întotdeauna mediul la care sunt expuse celulele într-o tumoră. Schimbările alimentare ale metaboliților din sânge pot să nu reflecte perfect mediul metabolic local. Cercetările recente asupra lichidului interstițial tumoral (dintre celulele canceroase), izolabil prin diverse metode, au găsit compoziții diferite de plasma sanguină. Micromediul tumoral poate deci să nu fie lipsit de toți nutrienții, cum se presupune uneori. Nu se știe nici cât modifică dietele lichidul intercelular în diverse tumori. Efectele inhibitorii ale dietelor sărace în carbohidrați, precum restricția calorică și cea cetogenică, sunt atribuite adesea reducerii glicemiei. Dar concentrațiile glucozei în sânge și lichidul interstițial tumoral sunt milimolare; nu se știe dacă dietele reduc glucoza tumorală suficient pentru încetinirea creșterii. Gândiți-vă la fătul care preia parcă egoist nutrienții mamei: chiar dacă ea este slabă, creșterea fetală este adesea normală. Exemplele arată cum determinarea cantităților absolute de metaboliți din probe poate clarifica mecanismele influenței dietei asupra progresiei. Înțelegerea factorilor alimentari asupra metabolismului tumoral poate ajuta includerea lor în tratament. Unele diete inhibă creșterea perturbând căi metabolice specifice; țintirea farmacologică poate imita efectele. Intervenții care mediază efectele restricției calorice fără limitare alimentară importantă ar putea îmbunătăți rezultatele. Pot apărea și căi metabolice rezistente la dietă; țintirea lor ar putea sensibiliza tumorile. În fine, deși schimbarea dietei poate influența supraviețuirea, este improbabil ca o dietă să poată fi folosită singură pentru a induce fiabil micșorarea tumorii. KRAS mutant, în tumorile intestinului gros cu această modificare, dieta fără serină și glicină nu inhibă creșterea. Activarea KRAS crește genele sintezei serinei, făcând celulele mai puțin dependente de sursele exogene (externe). Alt studiu a arătat că suplimentarea cu sirop de porumb bogat în fructoză, în cantități care imită consumul a 340 de grame de băuturi îndulcite pe zi, crește tumorile intestinale într-un model la șoareci cu deficit Apc. În tumorile șoarecilor, siropul a crescut sinteza acizilor grași și nivelul acizilor grași cu lanț lung. Eliminarea genei sintezei acizilor grași (Fasn) în tumorile intestinale cu deficit Apc le-a făcut insensibile la stimularea creșterii prin sirop. Aceasta arată necesitatea lipogenezei (sintezei acizilor grași) pentru răspuns. Mai multe combinații dietă-medicamente sunt deja cunoscute. Dieta cetogenică amplifică eficacitatea inhibitorilor PI3K în leucemie mieloidă acută și cancere pancreatice, mamare, endometriale și vezicale, în modele la șoareci. Deoarece scade glicemia și insulina, dieta cetogenică poate provoca creșterea glicemiei și insulinei determinată de inhibitorii PI3K, sporind astfel activitatea antitumorală. Observația arată cum efectele dietei asupra metabolismului întregului organism pot crește eficacitatea unei terapii țintite în dezvoltare. Multe studii au arătat, similar, că intermittent fasting (postul intermitent) și dietele sărace în carbohidrați, cu restricție calorică sau cetogenice, sensibilizează tumorile la toate chimioterapiile, protejând țesuturile normale. Unele studii propun schimbări scurte, precum postul sau restricția calorică extremă, câteva zile înainte de chimioterapie, imunoterapie ori alți agenți țintiți. Constatările au motivat studii clinice care evaluează asocierea dietelor cu chimioterapia. Mecanismele sunt atribuite în mare parte scăderii glicemiei și semnalizării IGF1 și insulinei. Dietele pot modifica însă și în alte moduri metabolismul celulelor canceroase și normale, crescând sensibilitatea la medicamente. De exemplu, la cisplatină rezistente, celulele pulmonare și ovariene canceroase sunt mai sensibile la lipsa nutrienților și glutaminei. Aceasta perturbă sinteza nucleotidelor și le poate resensibiliza la moartea indusă de cisplatină. Limitarea accesului tumoral la glutamină prin post ar putea deci fi sinergică cu cisplatina. Studii viitoare vor clarifica dacă postul sau dietele sărace în carbohidrați contribuie la chimioterapie. Uneori, dietele nu modifică efectul unui medicament sau chiar dăunează: lipsa serinei și glicinei poate să nu aibă efect ori să crească povara tumorală în anumite contexte. Împreună, exemplele subliniază valoarea combinațiilor definite de dietă și medicamente.

În concluzie

Influența alimentației asupra progresiei cancerului este o întrebare critică pentru mulți pacienți. Utilizarea nutrienților pentru creșterea și proliferarea celulelor canceroase depinde atât de modificările genetice oncogene, cât și de interacțiunea cu mediul metabolic local. Această înțelegere oferă un cadru pentru studierea legăturilor dietei cu cancerul și a efectelor asupra accesului și utilizării nutrienților. Poate clarifica tipurile de cancer care răspund la diverse diete. Studiile viitoare vor arăta dacă asocierea intervențiilor alimentare cu tratamentele actuale poate aduce opțiuni terapeutice noi și vor pregăti terenul cercetărilor ulterioare.