Как диета и характер питания влияют на метаболизм опухоли?

Всё больший интерес вызывает реакция разных типов рака на различные диеты и влияние питания на метаболизм раковых клеток. Рассмотрим, как оптимально использовать диету и питание для контроля рака. Использование питательных веществ раковой клеткой определяется внутренними и внешними факторами, включая взаимодействия с окружающей средой. Они могут влиять на эффективность лечения. Изменения питания могут менять среду опухоли. Есть чёткие данные о взаимодействии диеты с лечением и блокировании роста опухоли. В этой статье как диетические факторы могут влиять на рост опухоли мы рассматриваем. Использование питательных веществ — не единственный определяющий фактор генетики рака. На метаболизм раковых клеток влияют также средовые и тканеспецифические метаболические ограничения. Цель — лучше понять, как взаимодействия клеток с микро- и макроокружением определяют метаболические уязвимости опухоли, и разработать более эффективное лечение. Давно известно, что диета и питание влияют на риск рака. Например, клинические и лабораторные исследования ожирение и чрезмерное потребление калорий связали с повышенным риском, а низкоуглеводные и низкожировые диеты — с меньшей заболеваемостью. В отличие от риска возникновения рака, когда человек уже болен, как диета влияет на прогрессирование опухоли и увеличивает ли продолжительность жизни использование определённых диет отдельно или вместе с лечением, известно мало. Для понимания этого проводятся исследования.

Помните, исследовать связь диеты и рака у пациентов трудно: осуществимость, соблюдение и разработка надлежащего контроля создают сложности. Многие связаны с составом питания, калорийностью, генетикой опухоли, типом рака и получением биологических образцов. Использование животных моделей, где это контролируется, может несколько уменьшить трудности. Хотя физиология животных отличается от человеческой, доклинические модели дают ценную информацию и позволяют уточнять вопросы для клинических работ, где контролировать все переменные сложнее.

Изучение взаимодействий определённых диет и опухолей

Диеты состоят из трёх категорий макронутриентов — углеводов, жиров и белков, каждый из которых вносит вклад в калорийность. Они также содержат витамины, минералы и клетчатку/пищевые волокна и другие некалорийные компоненты. Меняя соотношение макронутриентов, можно получать диеты с разным воздействием на метаболизм и физиологию всего тела. Ограничение калорий, кетогенная и высокожировая диета — примеры различных моделей питания. Диета с ограничением калорий (низкоуглеводная)обычно достигается ограничением углеводов при сохранении одинакового количества белка, жира, витаминов, минералов и других питательных веществ для снижения глюкозы крови и инсулина. Она включает уменьшение общей калорийности на %30–40 по сравнению с контролем. И кетогенная, и высокожировая диета содержат много жиров. Главное отличие: высокожировая всё ещё предполагает значительное потребление углеводов, вызывая иные физиологические эффекты. Кетогенная нацелена на ограничение углеводов. Контрольная диета представляет обычный макронутриентный состав стандартного питания лабораторных мышей: углеводы, жиры, белки, витамины и минералы.

Лабораторные исследования / клеточные линии: виды диет и риск рака

В лабораторных работах на клеточных линиях низкоуглеводные диеты, например с ограничением калорий или кетогенная, уменьшали развитие многих видов рака. Во многих работах диета, сокращающая калорийность обычно путём ограничения углеводов на % 30–40, сильно подавляла рост разных опухолей, включая молочную железу, лёгкое, простату, мозг, поджелудочную железу и колоректальный рак. Напротив, всё ещё включающая значительное количество углеводов высокожировая диетаобычно повышает частоту и рост опухолей, включая колоректальные, поджелудочной железы, простаты, молочной железы и гепатоцеллюлярные карциномы (рак печени). Молодой турецкий учёный Semir Beyazв последние годы привлекает внимание научного мира работами, объясняющими механизмы повышения риска рака толстой кишки при высокожировом питании.

Кто такой Semir Beyaz и каковы его исследования?

Semir Beyaz в 2009 году окончил кафедру молекулярной биологии и генетики Измирского технологического института с 1-м местом. После работы в Центре трансплантации костного мозга Massachusetts General Hospital в 2009–2010 годах он поступил в докторантуру по иммунологии Гарвардского университета. Там в Бостонской детской больнице он изучал развитие клеток крови и его эпигенетическую регуляцию, а также функцию кишечных стволовых клеток и диетическую регуляцию возникновения рака в Massachusetts Institute of Technology. Получив докторскую степень в 2017 году, он создал лабораторию в Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), Нью-Йорк, где является CSHL Fellow и Donaldson Trust Translational Fellow. Лаборатория изучает, как питание и метаболические нарушения влияют на клеточные сети тканей и риск рака. Он получил научные награды, включая American Association of Immunologists Thermo-Fisher Trainee Achievement Award и TASSA Aziz Sancar Young Scholar Award. На прошедшем в ноябре 2019 года в Анталье саммите «Оставившие след в онкологии»его доклад «Диета, микробиом и рак» вызвал большой интерес.

Наконец, диеты с определённым аминокислотным составомисследовались из-за способности предотвращать рост различных опухолевых моделей. Например, метаболизм серина и глицина (аминокислотных компонентов) особенно важен для роста некоторых раковых клеток. Диета без серина и глицина подавляла рост опухолей в нескольких мышиных моделях. Также давно известно, что раковые клетки чувствительнее нормальных к метиониновому голоданию и ограничение метионина может тормозить рост многих типов опухолей. Главная трудность интерпретации исследований диет— вариабельность наблюдаемых эффектов и частая неприменимость лабораторных результатов к людям. Например, ограничение калорий нарушает рост большинства моделей, но степень ответа разных типов рака различается. Кетогенная диета также в последние годы привлекла много внимания. Она подавляла рост опухолей особенно у мышей с раком мозга, но в других мышиных моделях ускоряла прогрессирование. Причина — различное действие одной диеты на разные опухоли. - Связанная тема: Новые данные о медицинском применении кетогенной диеты — каким пациентам она полезна? Различные исследования показали, что в онкогенах или генах-супрессорах опухоли стимулирующие рак генетические изменения могут предсказывать ответы опухолей на разные диеты. В P13K сигнальных путях мутировавшие раковые клетки к подавляющему рост действию ограничения калорий устойчивы. Этот генетический статус также влияет на ответ опухоли на кетогенную диету. Например, кетогенная диета при BRAF-положительной меланоме усиливает прогрессирование (ухудшение) рака. Опухоль мозга можно считать наиболее чувствительной к кетогенной диете, но необходимы дополнительные работы. Часть вариабельности объяснима техническими различиями дизайна: формулой питания, составом контрольной диеты, временем и методом её применения, видами животных моделей. Помимо влияния на рост, важно, как вмешательства влияют на прогрессирование, например метастазирование . Например, мыши, которым пересадили плоскоклеточные карциномы полости рта , при высокожировом питании развивали больше метастазов в лимфоузлах. При этих условиях повышенный метастатический потенциал оказался зависим от экспрессии рецептора жирных кислот CD36 в инициирующих метастазы раковых клетках. Аналогично высокожировое питание усиливало метастазирование в мышиных моделях рака простаты, обусловленного утратой Pten и Pml. Эти данные показывают, что жирные кислоты могут облегчать метастазирование. В другой работе синтез и доступность аминокислоты аспарагина влияли на эпителиально-мезенхимальный переход в клетках рака молочной железы, а богатая аспарагином диета была связана с большей метастатической нагрузкой. Это согласуется с тем, что на способность рака размножаться в определённых участках влияет доступность питательных веществ в тканях . Такие работы могут выявить метаболические требования метастазирования и указать потенциальные диетические вмешательства для ограничения прогрессирования.

Меняют ли изменения диеты доступность метаболитов для опухолей?

Измерение концентраций метаболитов крови, технически более простое и осуществимое, использовалось для понимания доступности питательных веществ раковым клеткам опухоли. Однако кровь не всегда представляет среду, с которой сталкиваются раковые клетки внутри опухоли. Поэтому диетические изменения доступности метаболитов крови могут не полностью отражать местное метаболическое окружение опухоли. Новые попытки охарактеризовать выделяемую разными методами интерстициальную жидкость опухоли (между раковыми клетками) показали, что её состав может отличаться от плазмы. Значит, микроокружение опухоли не обязательно лишено всех питательных веществ, как иногда предполагают. Неизвестно и насколько разные диеты меняют межклеточную жидкость разных опухолей. Например, подавляющее рост действие низкоуглеводных диет, включая ограничение калорий и кетогенную, часто связывают со снижением глюкозы крови. Однако концентрации глюкозы в крови и интерстициальной жидкости опухоли находятся в миллимолярном диапазоне. Неизвестно, снижают ли эти диеты опухолевую глюкозу достаточно для замедления роста. Это можно сравнить с плодом в материнской утробе, словно эгоистично получающим многие питательные вещества: даже при худобе матери рост плода часто нормален. Эти примеры показывают, как определение абсолютных количеств метаболитов биологических образцов помогает понять механизмы влияния диеты на прогрессирование рака. Понимание влияния диетических факторов на опухолевый метаболизм может помочь включить диету в лечение. Некоторые диеты подавляют рост, нарушая особые метаболические пути прогрессирования. Их фармакологическое нацеливание может имитировать диету. Например, вмешательства, опосредующие эффекты ограничения калорий без существенного ограничения пищи, могут улучшить результаты. Альтернативно могут возникать пути устойчивости к диете. Нацеливание на них может повысить чувствительность опухолей к определённым диетам. Наконец, хотя изменения питания могут влиять на выживаемость пациента, маловероятно, что какая-либо диета сама по себе надёжно вызовет уменьшение опухоли. При мутантном KRAS в опухолях толстой кишки диета без серина и глицина не подавляет рост: активация KRAS усиливает гены синтеза серина, снижая зависимость раковых клеток от экзогенных (внешних) источников. Это означает меньшую зависимость от внешнего серина. Другое исследование показало, что добавление высокофруктозного кукурузного сиропа в количестве, имитирующем ежедневное потребление 340 граммов сладкого напитка, усиливает рост кишечных опухолей в мышиной модели дефицита Apc. В опухолях этих мышей сироп повышал синтез жирных кислот и уровень длинноцепочечных жирных кислот. Выключение гена синтеза жирных кислот Fasn в Apc-дефицитных кишечных опухолях делало их нечувствительными к ростостимулирующему действию сиропа. Это показывает необходимость липогенеза (синтеза жирных кислот) для диетического ответа. Уже обнаружено несколько сочетаний диет и противораковых лекарств. Например, кетогенная диета усиливает действие ингибиторов PI3K при остром миелоидном лейкозе, раке поджелудочной железы, молочной железы, эндометрия и мочевого пузыря в мышиных моделях . Поскольку кетогенная диета снижает сахар крови и инсулин, она может приводить к повышению сахара и инсулина, вызываемому ингибиторами PI3K, и тем самым усиливать противоопухолевую активность препаратов. Это наблюдение показывает, как влияние диеты на метаболизм всего организма может повышать эффективность разрабатываемой таргетной терапии. Аналогично многие работы показали, что intermittent fasting (периодическое голодание), ограничение калорий и кетогенная диета — низкоуглеводные подходы — повышают чувствительность опухолей к действию всех химиопрепаратов, защищая нормальные ткани. Некоторые работы предлагают краткосрочные изменения, например голодание или резкое ограничение калорий за несколько дней до химиотерапии, иммунотерапии либо других таргетных средств. Эти результаты получены в обнадёживающих клинических исследованиях сочетания диет с химиотерапией. Механизмы во многом связывают со снижением глюкозы крови и сигналов IGF1 и инсулина. Но диеты могут менять метаболизм раковых и нормальных клеток и другими способами, повышающими лекарственную чувствительность. Например, к цисплатину резистентные клетки рака лёгкого и яичников чувствительнее к недостатку питательных веществ и глутаминовому голоданию. Это нарушает синтез нуклеотидов и может вновь сделать их чувствительными к вызванной цисплатином гибели. Поэтому ограничение доступа опухолей к глутамину голоданием потенциально синергично с цисплатином. Дальнейшие работы помогут понять, вносят ли голодание или низкоуглеводные диеты вклад в химиотерапию. Наконец, иногда определённая диета не меняет действие конкретного препарата или даже вредит. Например, дефицит серина и глицина в некоторых условиях не действует либо увеличивает опухолевую нагрузку. Все примеры вместе подчёркивают ценность сочетаний диет и лекарств в определённых условиях.

В заключение

Как питание влияет на прогрессирование рака — критически важный вопрос для многих пациентов. Использование питательных веществ раковыми клетками для роста и размножения зависит не только от стимулирующих рак генетических изменений, но и от взаимодействия с местной метаболической средой опухоли. Это понимание создаёт основу для изучения связей диеты и рака и влияния питания на доступ и использование клетками питательных веществ. Оно может помочь лучше понять, какие виды рака отвечают на разные диеты. Дальнейшие исследования покажут, способствует ли сочетание диетических вмешательств с существующим лечением появлению новых возможностей. Эти работы могут стать основой для следующих исследований.