როგორ მოქმედებს დიეტა-კვების წესი სიმსივნის მეტაბოლიზმზე?

იზრდება ინტერესი იმისადმი, როგორ პასუხობს კიბოს ზოგი ტიპი სხვადასხვა დიეტას და როგორ მოქმედებს კვება კიბოს უჯრედის მეტაბოლიზმზე. განვიხილავთ პაციენტებში კიბოს სამართავად დიეტისა და კვების საუკეთესო გამოყენებას. კიბოს უჯრედის მიერ საკვები ნივთიერებების გამოყენებას მისი შინაგანი და გარეგანი ფაქტორები, მათ შორის გარემოსთან ურთიერთქმედებაც განსაზღვრავს. ამ ურთიერთქმედებებს მკურნალობის ეფექტიანობაზე გავლენა შეუძლია. დიეტის ცვლილებებმა შეიძლება სიმსივნის გარემო შეცვალოს. არსებობს მკაფიო მტკიცებულება, როგორ ურთიერთქმედებს დიეტა მკურნალობასთან და ბლოკავს სიმსივნის ზრდას. ამ სტატიაში დიეტური ფაქტორების სიმსივნის ზრდაზე შესაძლო გავლენას განვიხილავთ. საკვები ნივთიერებების გამოყენება კიბოს გენეტიკის ერთადერთი განმსაზღვრელი არ არის. კიბოს უჯრედის მეტაბოლიზმზე გარემოსა და ქსოვილის სპეციფიკური მეტაბოლური შეზღუდვებიც მოქმედებს. მიზანია უკეთ გავიგოთ, როგორ განსაზღვრავს კიბოს უჯრედებსა და მათ მიკრო- და მაკროგარემოს შორის ურთიერთქმედება სიმსივნის მეტაბოლურ სისუსტეებს, რათა უფრო ეფექტური მკურნალობები შევქმნათ. დიდი ხანია ცნობილია დიეტისა და კვების წვლილი კიბოს რისკში. მაგალითად, კლინიკური და ლაბორატორიული კვლევები სიმსუქნეს და ჭარბ კალორიებს კიბოს გაზრდილ რისკს უკავშირებს, დაბალნახშირწყლოვან და დაბალცხიმიან დიეტებს კი კიბოს დაბალ ინციდენტობას (სიხშირეს). რისკისგან განსხვავებით, როცა ადამიანს კიბო უკვე აქვს, როგორ მოქმედებს დიეტა სიმსივნის პროგრესირებაზე და ზრდის თუ არა სიცოცხლეს გარკვეული დიეტის მარტო ან მკურნალობასთან ერთად გამოყენება, ნაკლებადაა ცნობილი. ამის გასაგებად სხვადასხვა კვლევა ტარდება.

გახსოვდეთ, პაციენტებში დიეტასა და კიბოს შორის კავშირის შესწავლა რთულია: განხორციელებადობა, დაცვა და შესაფერისი კონტროლების დიზაინი სირთულეებს ქმნის. მრავალი სირთულე უკავშირდება დიეტის შედგენას, კალორიების მიღებას, სიმსივნის გენეტიკას, კიბოს ტიპსა და ბიოლოგიური ნიმუშების აღებას. ცხოველურ მოდელებში ამ პირობების გაკონტროლება გარკვეულწილად ამსუბუქებს პრობლემას. მიუხედავად ცხოველისა და ადამიანის ფიზიოლოგიის განსხვავებისა, პრეკლინიკური ცხოველური მოდელები მაინც ღირებულ ინფორმაციას გვაძლევს და ადამიანთა კვლევებისთვის კითხვების დახვეწაში გვეხმარება, სადაც ყველა ცვლადის კონტროლი უფრო რთულია.

კონკრეტული დიეტებისა და სიმსივნის ურთიერთქმედების შესწავლა

დიეტები სამი მაკრონუტრიენტისგან შედგება (ნახშირწყალი, ცხიმი და ცილა), რომელთაგან თითოეული კალორიების მიღებაში მონაწილეობს. ისინი ასევე შეიცავს ვიტამინებს, მინერალებსა და ბოჭკოს მსგავს კომპონენტებს, რომლებიც კალორიების მიღებაში არ მონაწილეობს. მაკრონუტრიენტების თანაფარდობის შეცვლით ვიღებთ დიეტებს, რომლებსაც მეტაბოლიზმსა და მთელი სხეულის ფიზიოლოგიაზე განსხვავებული გავლენა აქვს. კალორიაშეზღუდული, კეტოგენური და მაღალცხიმიანი დიეტის მსგავსი სხვადასხვა მოდელები იქმნება. კალორიაშეზღუდული (დაბალნახშირწყლოვანი) დიეტაჩვეულებრივ მიიღწევა ნახშირწყლების შეზღუდვით, ცილის, ცხიმის, ვიტამინებისა და მინერალების ერთნაირი რაოდენობის შენარჩუნებით, სისხლის გლუკოზისა და ინსულინის შესამცირებლად. საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით იგი საერთო კალორიების %30-40 შეზღუდვას მოიცავს. კეტოგენურ და მაღალცხიმიან დიეტას ორივეს ცხიმის მაღალი შემცველობა აქვს. მთავარი განსხვავებაა, რომ მაღალცხიმიანი დიეტა კვლავ მნიშვნელოვანი რაოდენობით ნახშირწყლებს შეიცავს და განსხვავებულ ფიზიოლოგიურ ეფექტებს იწვევს. კეტოგენური კი ნახშირწყლების შეზღუდვას ისახავს მიზნად. საკონტროლო დიეტა გავრცელებული სტანდარტული ლაბორატორიული თაგვის მაკრონუტრიენტების შემადგენლობას ასახავს: ნახშირწყლები, ცხიმი, ცილა და ვიტამინები და მინერალები.

ლაბორატორიული / უჯრედული ხაზების კვლევები დიეტის ტიპებსა და კიბოს რისკზე

კალორიაშეზღუდული ან კეტოგენური მსგავსი დაბალნახშირწყლოვანი დიეტები ლაბორატორიაში უჯრედულ ხაზებზე მრავალი კიბოს განვითარებას ამცირებდა. მრავალ კვლევაში დიეტამ, რომელშიც კალორიები ჩვეულებრივ ნახშირწყლების შეზღუდვით % 30-40-ით მცირდება, ძლიერ შეაფერხა სხვადასხვა სიმსივნის ზრდა, მათ შორის ძუძუს, ფილტვის, პროსტატის, ტვინის, პანკრეასისა და კოლორექტული სიმსივნეები. მეორე მხრივ, კვლავ მნიშვნელოვანი ნახშირწყლების შემცველი მაღალცხიმიანი დიეტაჩვეულებრივ ზრდის სიმსივნეების სიხშირესა და ზრდას, მათ შორის კოლორექტულ, პანკრეასის, პროსტატის, ძუძუს და ჰეპატოცელულურ კარცინომებს (ღვიძლის კიბოს). მაღალცხიმიანი დიეტით კოლონის კიბოს რისკის ზრდის მექანიზმების ამხსნელი კვლევებით ახალგაზრდა თურქი მეცნიერი Semir Beyazბოლო წლებში სამეცნიერო სამყაროს ყურადღებას იპყრობს.

ვინ არის Semir Beyaz და რას იკვლევს?

Semir Beyaz-მა 2009 წელს იზმირის მაღალი ტექნოლოგიების ინსტიტუტის მოლეკულური ბიოლოგიისა და გენეტიკის განყოფილება 1. ადგილით დაამთავრა. 2009-2010 წლებში Massachusetts General Hospital-ის ძვლის ტვინის ტრანსპლანტაციის ცენტრში მუშაობის შემდეგ ჰარვარდის უნივერსიტეტის იმუნოლოგიის სადოქტორო პროგრამაში ჩაერთო. იქ, Boston-ის ბავშვთა საავადმყოფოში, სისხლის უჯრედების განვითარების ეპიგენეტიკური რეგულაციის, აგრეთვე ნაწლავის ღეროვანი უჯრედების ფუნქციის და კიბოს წარმოქმნის დიეტური რეგულაციის შესასწავლად Massachusetts Institute of Technology-ში მუშაობდა. 2017 წელს დოქტორის ხარისხის მიღების შემდეგ New York-ის Cold Spring Harbor Laboratory-ში (CSHL) საკუთარი კვლევითი ლაბორატორია დააფუძნა; იქ CSHL-ისა და Donaldson Trust-ის ტრანსლაციური სტიპენდიატია. ლაბორატორია სწავლობს, როგორ მოქმედებს დიეტა და მეტაბოლური დარღვევები ქსოვილთა უჯრედულ ქსელებზე და როგორ უწყობს ხელს კიბოს რისკს. სამეცნიერო მიღწევებისთვის სხვადასხვა ჯილდო მიიღო, მათ შორის ამერიკის იმუნოლოგთა ასოციაციის Thermo-Fisher Trainee Achievement და TASSA Aziz Sancar Young Scholar. 2019 წლის ნოემბერში ანტალიაში გამართულ ონკოლოგიაში კვალის დამტოვებელთა სამიტზემისმა „დიეტა, მიკრობიომი და კიბო“ მოხსენებამ დიდი ინტერესი გამოიწვია.

დაბოლოს, კონკრეტული ამინომჟავებით განსაზღვრული დიეტებისხვადასხვა სიმსივნური მოდელის ზრდის შეკავების უნარის გამო შეისწავლეს. მაგალითად, სერინისა და გლიცინის (ამინომჟავური კომპონენტი) მეტაბოლიზმი კიბოს ზოგი უჯრედის ზრდისთვის განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია. სერინისა და გლიცინის გარეშე დიეტამ თაგვის კიბოს რამდენიმე მოდელში სიმსივნის ზრდა შეაფერხა. ასევე დიდი ხანია ცნობილია, რომ ნორმალურ უჯრედებთან შედარებით კიბოს უჯრედები მეთიონინის შიმშილისადმი უფრო მგრძნობიარეა და მისი შეზღუდვის დიეტამ მრავალი ტიპის სიმსივნის ზრდა შეიძლება შეაფერხოს. დიეტური კვლევების ინტერპრეტაციის უდიდესი სირთულეადიეტის ეფექტების ცვალებადობა და ლაბორატორიული შედეგების ადამიანებში ხშირი არავალიდურობა. მაგალითად, მიუხედავად იმისა, რომ კალორიების შეზღუდვა მოდელების უმეტესობის ზრდას არღვევს, კიბოს სხვადასხვა ტიპის პასუხის ხარისხი ცვალებადია. კეტოგენურმა დიეტამაც ბოლო წლებში დიდი ინტერესი გამოიწვია. კვლევებში განსაკუთრებით ტვინის კიბოს თაგვის მოდელებში ზრდა შეაფერხა, სხვა მოდელებში კი პროგრესირება დააჩქარა. მიზეზია ერთი დიეტის განსხვავებული გავლენა სხვადასხვა სიმსივნეზე. - დაკავშირებული თემა: ახალი მტკიცებულებები კეტოგენური დიეტის სამედიცინო გამოყენებაზე — რომელ პაციენტებს ეხმარება? სხვადასხვა კვლევამ ონკოგენებში ან სიმსივნის დამთრგუნველ გენებში კიბოს ხელშემწყობი გენეტიკური ცვლილებებით სხვადასხვა დიეტაზე სიმსივნის პასუხის პროგნოზირების შესაძლებლობა აჩვენა. P13K სასიგნალო გზებში მუტანტური კიბოს უჯრედები კალორიების შეზღუდვის ზრდის შემაფერხებელი მოქმედებისადმი რეზისტენტულია. ეს გენეტიკური მდგომარეობა კეტოგენურ დიეტაზე პასუხზეც მოქმედებს. მაგალითად, კეტოგენური დიეტა BRAF დადებით მელანომაში კიბოს პროგრესირებას ზრდის. ტვინის სიმსივნე შეიძლება კეტოგენური დიეტისადმი ყველაზე მგრძნობიარედ ჩაითვალოს, თუმცა მეტი კვლევაა საჭირო. პასუხის ცვალებადობის ნაწილი აიხსნება დიზაინის ტექნიკური ექსპერიმენტული განსხვავებებით: დიეტის ფორმულა, საკონტროლო დიეტის შემადგენლობა, კვების დრო ან მეთოდი და ცხოველური მოდელების ტიპები. ზრდაზე გავლენის გარდა მნიშვნელოვანი კითხვაა, როგორ მოქმედებს დიეტური ჩარევა მეტასტაზების მსგავს პროგრესირებაზე. მაგალითად, პირის ღრუს ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომის გადანერგვის მქონე თაგვებს მაღალცხიმიანი კვებისას მეტი ლიმფური კვანძის მეტასტაზი განუვითარდათ. ამ პირობებში გაზრდილი მეტასტაზური პოტენციალის მეტასტაზების დამწყებ კიბოს უჯრედებში ცხიმოვანი მჟავების რეცეპტორ CD36-ის ექსპრესიაზე დამოკიდებულება გამოვლინდა. შესაბამისად, მაღალცხიმიანმა დიეტამ მეტასტაზები გაზარდა Pten-ისა და Pml-ის დაკარგვით მართულ პროსტატის კიბოს თაგვის მოდელებშიც. ეს მონაცემები აჩვენებს, რომ ცხიმოვანი მჟავები მეტასტაზების ხელშეწყობაში შეიძლება მონაწილეობდეს. სხვა კვლევით ამინომჟავა ასპარაგინის სინთეზი და ხელმისაწვდომობა ძუძუს კიბოს უჯრედებში ეპითელურ-მეზენქიმურ გადასვლაზე მოქმედებდა და ასპარაგინით მდიდარი დიეტა მეტასტაზური ტვირთის ზრდას უკავშირდებოდა. ეს მონაცემები შეესაბამება კიბოს გარკვეულ უბნებში გამრავლების უნარზე მოქმედ ქსოვილებში საკვები ნივთიერებების ხელმისაწვდომობას . ასეთმა კვლევებმა მეტასტაზებთან დაკავშირებული მეტაბოლური მოთხოვნების გამოვლენასთან ერთად შეიძლება მიგვითითოს პროგრესირების შემზღუდავ პოტენციურ დიეტურ ჩარევებზე.

ცვლის თუ არა დიეტის ცვლილებები სიმსივნისთვის მეტაბოლიტების ხელმისაწვდომობას?

ტექნიკურად უფრო მარტივი და განხორციელებადი სისხლის მეტაბოლიტების კონცენტრაციის გაზომვა გამოიყენება სიმსივნეში კიბოს უჯრედებისთვის საკვები ნივთიერებების ხელმისაწვდომობის გასაგებად. თუმცა სისხლი ყოველთვის არ ასახავს გარემოს, რომელშიც კიბოს უჯრედები სიმსივნის შიგნით იმყოფება. ამიტომ დიეტით გამოწვეული სისხლის მეტაბოლიტების ცვლილებები შეიძლება სიმსივნის ადგილობრივ მეტაბოლურ გარემოს სრულყოფილად არ ასახავდეს. სხვადასხვა მეთოდით გამოსაყოფი სიმსივნის ინტერსტიციული სითხის (კიბოს უჯრედებს შორის სითხის) დახასიათების ახალმა მცდელობებმა აჩვენა, რომ მისი შემადგენლობა შეიძლება სისხლის პლაზმისგან განსხვავდებოდეს. ეს ნიშნავს, რომ სიმსივნის მიკროგარემო შესაძლოა ყველა საკვები ნივთიერებისგან დაცლილი არ იყოს, როგორც ზოგჯერ ვარაუდობენ. ასევე უცნობია, რამდენად ცვლის სხვადასხვა დიეტა სხვადასხვა ტიპის სიმსივნეში უჯრედშორის სითხეს. მაგალითად, კალორიაშეზღუდული და კეტოგენური მსგავსი დაბალნახშირწყლოვანი დიეტების ზრდის შემაფერხებელ ეფექტს ხშირად სისხლის გლუკოზის შემცირებას მიაწერენ. თუმცა სისხლსა და ინტერსტიციულ სითხეში გლუკოზა მილიმოლარულ დიაპაზონშია. უცნობია, ამცირებს თუ არა დიეტა სიმსივნის გლუკოზას იმდენად, რომ ზრდა შენელდეს. ეს შეიძლება შევადაროთ ნაყოფს, რომელიც დედისგან მრავალ საკვებ ნივთიერებას თითქოს ეგოისტურად იღებს: დედის სიგამხდრის შემთხვევაშიც ხშირად ნაყოფი ნორმალურად იზრდება. ეს მაგალითები აჩვენებს, როგორ შეიძლება ბიოლოგიურ ნიმუშებში მეტაბოლიტების აბსოლუტური რაოდენობის განსაზღვრით გავიგოთ დიეტის ცვლილებების კიბოს პროგრესირებაზე გავლენის მექანიზმები. დიეტური ფაქტორების სიმსივნის მეტაბოლიზმზე მოქმედების გაგება დიეტური ჩარევის მკურნალობაში ჩართვას შეიძლება დაეხმაროს. ზოგმა დიეტამ პროგრესირებაზე მოქმედი კონკრეტული მეტაბოლური გზების დარღვევით სიმსივნის ზრდა შეიძლება შეაფერხოს. ამ გზების ფარმაკოლოგიური დამიზნებით დიეტის ეფექტის მიბაძვაა შესაძლებელი. მაგალითად, საკვების მნიშვნელოვანი შეზღუდვის გარეშე კალორიული შეზღუდვის ეფექტების შუამავალმა ჩარევებმა შეიძლება შედეგები გააუმჯობესოს. ალტერნატიულად, შეიძლება დიეტისადმი რეზისტენტული მეტაბოლური გზები ჩამოყალიბდეს. მათი დამიზნება სიმსივნის გარკვეული დიეტისადმი მგრძნობიარე ქცევის საშუალება შეიძლება იყოს. დაბოლოს, მიუხედავად იმისა, რომ დიეტის ცვლილებებს პაციენტის გადარჩენაზე მოქმედება შეუძლია, ნაკლებად სავარაუდოა, რომელიმე დიეტა სიმსივნის საიმედო შემცირების გამოსაწვევად მარტო გამოიყენებოდეს. KRAS მუტანტურ მსხვილი ნაწლავის სიმსივნეებში სერინისა და გლიცინის გარეშე დიეტა ზრდას ვერ აფერხებს. KRAS-ის გააქტიურება სერინის სინთეზის გენებს ზრდის და ამ კიბოს უჯრედებს ეგზოგენურ (გარე) წყაროებზე ნაკლებად დამოკიდებულს ხდის. ეს სერინის გარე წყაროებზე ნაკლებ დამოკიდებულებას ნიშნავს. სხვა კვლევით მაღალი ფრუქტოზის სიმინდის სიროფის დამატებამ, დღეში 340 გრამი შაქრიანი სასმელის მოხმარების მიმბაძველი რაოდენობით, Apc გენის დეფიციტის თაგვის მოდელში ნაწლავის სიმსივნეების ზრდა გაზარდა. ამ თაგვების სიმსივნეებში სიროფმა ცხიმოვანი მჟავების სინთეზის ზრდით გრძელჯაჭვიანი ცხიმოვანი მჟავების მატება გამოიწვია. Apc-დეფიციტურ ნაწლავის სიმსივნეებში ცხიმოვანი მჟავების სინთეზის გენის (Fasn) გამორთვამ ისინი სიროფის ზრდის გამაძლიერებელი ეფექტისადმი უგრძნობი გახადა. ეს აჩვენებს, რომ დიეტაზე სიმსივნის პასუხისთვის ლიპოგენეზი (ცხიმოვანი მჟავების სინთეზი) საჭიროა. სხვადასხვა დიეტისა და კიბოს წამლების რამდენიმე კომბინაცია უკვე აღმოჩენილია. მაგალითად, კეტოგენური დიეტა PI3K ინჰიბიტორების ეფექტიანობას მწვავე მიელოიდური ლეიკემიის, პანკრეასის, ძუძუს, ენდომეტრიუმისა და შარდის ბუშტის კიბოს თაგვის მოდელებში ზრდის. რადგან კეტოგენური დიეტა სისხლის შაქარსა და ინსულინს ამცირებს, მან შეიძლება PI3K ინჰიბიტორებით გამოწვეული შაქრისა და ინსულინის დონის მატება გამოიწვიოს და ამგვარად წამლის ანტისიმსივნური აქტივობა გაზარდოს. ეს აჩვენებს, როგორ შეიძლება დიეტის მთელი სხეულის მეტაბოლიზმზე გავლენა განვითარებადი მიზნობრივი თერაპიის ეფექტიანობის გასაზრდელად გამოვიყენოთ. ასევე მრავალმა კვლევამ აჩვენა, რომ intermittent fasting (პერიოდული შიმშილის), კალორიაშეზღუდული და კეტოგენური მსგავსი დაბალნახშირწყლოვანი დიეტები ნორმალური ქსოვილების დაცვით სიმსივნეებს ყველა ქიმიოთერაპიის ეფექტისადმი მგრძნობიარეს ხდის. ზოგი კვლევა ქიმიოთერაპიამდე, იმუნოთერაპიამდე ან სხვა მიზნობრივ აგენტებამდე რამდენიმე დღით ადრე მოკლევადიან ცვლილებებს, მაგალითად შიმშილს ან კალორიების უკიდურეს შეზღუდვას გვთავაზობს. ეს შედეგები მიღებულია წამახალისებელ კლინიკურ კვლევებში, რომლებშიც დიეტები ქიმიოთერაპიასთან ერთად შეაფასეს. მექანიზმებს ძირითადად სისხლის გლუკოზის შემცირებასა და IGF1-ისა და ინსულინის სიგნალიზაციის შემცირებას მიაწერენ. თუმცა დიეტებმა კიბოსა და ნორმალური ქსოვილის უჯრედების მეტაბოლიზმი წამლის მგრძნობელობის გამზრდელი სხვა გზებითაც შეიძლება შეცვალოს. მაგალითად, ცისპლატინისადმი რეზისტენტული ფილტვისა და საკვერცხის კიბოს უჯრედები საკვების დეფიციტისა და გლუტამინის შიმშილისადმი უფრო მგრძნობიარეა. ეს ნუკლეოტიდების სინთეზს არღვევს და შეიძლება უჯრედები ცისპლატინით გამოწვეული სიკვდილისადმი ხელახლა მგრძნობიარე გახადოს. ამიტომ შესაძლოა შიმშილით სიმსივნისთვის გლუტამინის ხელმისაწვდომობის შეზღუდვა ცისპლატინთან სინერგიულად მოქმედებდეს. შემდგომი კვლევები დაგვეხმარება გავიგოთ, შიმშილის რეჟიმი თუ დაბალნახშირწყლოვანი დიეტა შემატებს სარგებელს ქიმიოთერაპიას. დაბოლოს, ზოგ შემთხვევაში ზოგი დიეტა კონკრეტული წამლის მოქმედებას შეიძლება არ ცვლიდეს ან ზიანიც მოჰქონდეს. მაგალითად, სერინისა და გლიცინის შიმშილი ზოგ გარემოებაში არაფერს ცვლის ან სიმსივნურ ტვირთს ზრდის. ერთად ეს მაგალითები კონკრეტულ კონტექსტებში დიეტისა და წამლის კომბინაციების ღირებულებას უსვამს ხაზს.

დასკვნის სახით

როგორ მოქმედებს კვება კიბოს პროგრესირებაზე, მრავალი პაციენტისთვის კრიტიკულად მნიშვნელოვანი კითხვაა. ზრდისა და გამრავლებისთვის კიბოს უჯრედების მიერ საკვების გამოყენების წესი დამოკიდებულია არა მხოლოდ კიბოს ხელშემწყობ გენეტიკურ ცვლილებებზე, არამედ სიმსივნის საკუთარ ადგილობრივ მეტაბოლურ გარემოსთან ურთიერთქმედებაზეც. ეს გაგება ქმნის ჩარჩოს დიეტასა და კიბოს შორის კავშირის, საკვების ხელმისაწვდომობასა და გამოყენებაზე დიეტის გავლენის შესასწავლად. ამან შეიძლება უკეთ გაგვაგებინოს, კიბოს რომელი ტიპები პასუხობს სხვადასხვა დიეტას. შემდგომი კვლევები აჩვენებს, შემატებს თუ არა ახალ არჩევანს დიეტური ჩარევების არსებულ მკურნალობებთან კომბინირება. ეს კვლევები მომდევნო კვლევების საფუძველი შეიძლება გახდეს.