Wie beeinflusst die Ernährungsweise den Tumorstoffwechsel?

Wie verschiedene Krebsarten auf bestimmte Ernährungsweisen reagieren und wie Ernährung den Krebszellstoffwechsel beeinflusst, weckt zunehmendes Interesse. Wir untersuchen, wie Diät und Ernährung zur Krankheitskontrolle optimal genutzt werden können. Die Nährstoffnutzung von Krebszellen wird durch innere und äußere Faktoren einschließlich ihrer Wechselwirkungen mit der Umgebung bestimmt. Diese können die Wirksamkeit der Behandlung beeinflussen. Ernährungsänderungen verändern möglicherweise das Tumorumfeld. Es gibt eindeutige Belege dafür, wie Ernährung mit Behandlungen zusammenwirkt und Tumorwachstum blockiert. In diesem Artikel untersuchen wir, wie Ernährungsfaktoren das Tumorwachstum beeinflussen können . Die Nährstoffnutzung ist nicht der einzige Bestimmungsfaktor der Krebsgenetik. Der Krebszellstoffwechsel wird auch durch umweltbedingte und gewebespezifische metabolische Einschränkungen beeinflusst. Ziel ist ein besseres Verständnis dafür, wie Wechselwirkungen zwischen Krebszellen und ihrer Mikro- und Makroumgebung metabolische Schwachstellen bestimmen, um wirksamere Therapien zu entwickeln. Seit Langem ist bekannt, dass Ernährung zum Krebsrisiko beiträgt. Klinische und Laboruntersuchungen verbanden beispielsweise Adipositas und übermäßige Kalorienaufnahme mit höherem Krebsrisiko, kohlenhydrat- und fettarme Ernährung dagegen mit niedrigerer Krebsinzidenz. Anders als beim Krebsrisiko weiß man bei bereits Erkrankten wenig darüber, wie Ernährung das Fortschreiten des Tumors beeinflusst und ob bestimmte Diäten allein oder zusammen mit Behandlungen die Lebensdauer verlängern. Verschiedene Untersuchungen befassen sich damit.

Die Untersuchung von Ernährung und Krebs bei Patienten ist schwierig, weil Umsetzbarkeit, Einhaltung und geeignete Kontrollgruppen Probleme bereiten. Dazu gehören Ernährungszusammensetzung, Kalorienaufnahme, Tumorgenetik, Krebsart und Probengewinnung. Tierkrebsmodelle, in denen diese Bedingungen kontrolliert werden, können die Schwierigkeiten teilweise vermindern. Trotz Unterschieden zwischen tierischer und menschlicher Physiologie liefern präklinische Tiermodelle wertvolle Informationen und können spätere Fragen für klinische Humanstudien präzisieren, in denen sich sämtliche Variablen schwerer kontrollieren lassen.

Bestimmte Ernährungsweisen und ihre Wechselwirkungen mit Tumoren untersuchen

Diäten bestehen aus drei Makronährstoffgruppen, Kohlenhydraten, Fett und Eiweiß, die jeweils Kalorien liefern. Außerdem enthalten sie nicht zur Kalorienaufnahme beitragende Bestandteile wie Vitamine, Mineralstoffe und Ballaststoffe . Durch Veränderung der Makronährstoffanteile entstehen Ernährungsweisen mit unterschiedlichen Wirkungen auf Stoffwechsel und gesamte Körperphysiologie, beispielsweise kalorienbeschränkte, ketogene und fettreiche Ernährung als unterschiedliche Modelle. Eine kalorienbeschränkte, kohlenhydratarme Ernährungwird typischerweise durch Kohlenhydratbegrenzung bei unveränderten Mengen an Eiweiß, Fett, Vitaminen und Mineralstoffen erreicht, um Blutzucker und Insulin zu senken. Gegenüber der Kontrollgruppe werden die Gesamtkalorien um %30-40 vermindert. Sowohl ketogene als auch fettreiche Ernährung enthält viel Fett. Der wesentliche Unterschied ist, dass fettreiche Ernährung weiterhin erhebliche Kohlenhydratmengen umfasst und deshalb andere physiologische Wirkungen hat. Ketogene Ernährung soll dagegen Kohlenhydrate begrenzen. Die Kontrolldiät entspricht der üblichen Makronährstoffzusammensetzung für Labormäuse: Kohlenhydrate, Fett, Eiweiß sowie Vitamine und Mineralstoffe.

Labor- und Zelllinienstudien zu Ernährungsformen und Krebsrisiko

Kohlenhydratarme Ernährungsweisen wie kalorienbeschränkte oder ketogene Diäten verminderten in Labor-Zelllinienuntersuchungen die Entwicklung vieler Krebsarten. Zahlreiche Laborstudien zeigten, dass eine typischerweise durch Kohlenhydratbegrenzung um % 30-40 verringerte Kalorienaufnahme das Wachstum verschiedener Tumoren stark hemmt, insbesondere bei Brust-, Lungen-, Prostata-, Gehirn-, Pankreas- und Darmkrebs. Eine weiterhin erhebliche Kohlenhydratmengen enthaltende fettreiche Ernährungerhöht dagegen gewöhnlich Häufigkeit und Wachstum von Tumoren einschließlich kolorektaler, Pankreas-, Prostata-, Brust- und hepatozellulärer Karzinome, also Leberkrebs. Mit mechanistischen Untersuchungen zur Steigerung des Dickdarmkrebsrisikos durch fettreiche Ernährung zog der junge türkische Wissenschaftler Semir Beyazin den letzten Jahren die Aufmerksamkeit der Wissenschaft auf sich.

Wer ist Semir Beyaz, und woran arbeitet er?

Semir Beyaz schloss 2009 das Studium der Molekularbiologie und Genetik am İzmir Institute of Technology als 1. seines Jahrgangs ab. Nach seiner Tätigkeit 2009-2010 am Knochenmarktransplantationszentrum des Massachusetts General Hospital begann er das Immunologie-Promotionsprogramm der Harvard University. Dort untersuchte er am Boston Children’s Hospital die epigenetische Regulation der Blutzellentwicklung und arbeitete außerdem am Massachusetts Institute of Technology zur ernährungsbedingten Regulation der Darmstammzellfunktion und Krebsentstehung. Nach der Promotion 2017 gründete er sein Forschungslabor am Cold Spring Harbor Laboratory, CSHL, in New York; dort ist er CSHL Fellow und Donaldson Trust Translation Fellow. Sein Labor untersucht, wie Ernährung und Stoffwechselstörungen zelluläre Netzwerke in Geweben beeinflussen und zum Krebsrisiko beitragen. Für wissenschaftliche Leistungen erhielt er mehrere Preise, darunter den Thermo-Fisher Trainee Achievement Award der American Association of Immunologists und den TASSA Aziz Sancar Young Scholar Award. Auf dem im November 2019 in Antalya veranstalteten Gipfel „Menschen mit Spuren in der Onkologie“fand sein Vortrag „Ernährung, Mikrobiom und Krebs“ großes Interesse.

Schließlich wurden auch Ernährungsweisen mit genau festgelegten Aminosäurenwegen ihrer Fähigkeit untersucht, das Wachstum verschiedener Tumormodelle zu verhindern. Beispielsweise ist der Stoffwechsel von Serin und Glycin, alsoAminosäuren , für das Wachstum mancher Krebszellen besonders wichtig. Eine serin- und glycinfreie Ernährung hemmte in mehreren Mauskrebsmodellen das Tumorwachstum. Ebenso ist seit Langem bekannt, dass Krebszellen gegenüber normalen Zellen empfindlicher auf Methioninmangel reagieren und eine methioninbeschränkte Ernährung viele Tumorarten im Wachstum hemmen kann. Die größte Schwierigkeit bei der Interpretation von Ernährungsstudienliegt in der Variabilität beobachteter Wirkungen und darin, dass Laborergebnisse häufig nicht für Menschen gelten. Obwohl Kalorienbeschränkung das Wachstum der meisten Tumormodelle beeinträchtigt, reagieren Krebsarten unterschiedlich stark. Auch ketogene Ernährung erregt seit einigen Jahren viel Aufmerksamkeit. Untersuchungen zeigten vor allem bei Mausmodellen mit Gehirnkrebs eine Wachstumshemmung, bei anderen Modellen jedoch beschleunigtes Fortschreiten. Dieselbe Diät wirkt auf unterschiedliche Tumorarten unterschiedlich. - Verwandtes Thema: Neue Belege zum medizinischen Einsatz ketogener Ernährung – welchen Patienten nützt sie? Mehrere Untersuchungen zeigten, dass krebsfördernde genetische Veränderungen in Onkogenen oder Tumorsuppressorgenen die Tumorantwort auf verschiedene Ernährungsweisen vorhersagen können. Krebszellen mit Mutationen in P13K- Signalwegen sind gegenüber der wachstumshemmenden Wirkung von Kalorienbeschränkung resistent. Diese genetische Situation beeinflusst auch das Ansprechen auf ketogene Ernährung. Beispielsweise erhöht diese bei BRAF-positivem Melanom die Progression, also das Fortschreiten des Krebses. Gehirntumoren könnten als besonders empfindlich für ketogene Ernährung gelten; weitere Forschung ist jedoch nötig. Ein Teil der unterschiedlichen Reaktionen lässt sich durch technische Unterschiede des Studiendesigns erklären: Zusammensetzung von Diät und Kontrolldiät, Zeitpunkt oder Methode der Anwendung und Tiermodellarten. Neben den Wachstumseffekten ist auch wichtig, wie Ernährungsinterventionen das Fortschreiten etwa durch Metastasierung beeinflussen. Beispielsweise entwickelten mit oralen Plattenepithelkarzinomen versehene Mäuse unter fettreicher Ernährung mehr Lymphknotenmetastasen. Das erhöhte Metastasierungspotenzial unter diesen Bedingungen hing von der Expression des Fettsäurerezeptors CD36 in metastaseninitiierenden Krebszellen ab. Entsprechend erhöhte fettreiche Ernährung auch in durch Pten- und Pml-Verlust gesteuerten Prostatakrebs-Mausmodellen die Metastasierung. Dies spricht dafür, dass Fettsäuren sie erleichtern können. Eine weitere Untersuchung zeigte, dass Synthese und Verfügbarkeit der Aminosäure Asparagin den epithelial-mesenchymalen Übergang in Brustkrebszellen beeinflussen. Asparaginreiche Ernährung war mit höherer Metastasenlast verbunden. Diese Daten passen zur Nährstoffverfügbarkeit im Gewebe , die beeinflusst, ob Krebs an bestimmten Orten wachsen kann. Solche Studien können metabolische Anforderungen von Metastasen aufdecken und zugleich auf mögliche Ernährungsinterventionen zur Begrenzung der Progression hinweisen.

Verändern Ernährungsumstellungen die Verfügbarkeit von Metaboliten für Tumoren?

Technisch einfachere und praktikablere Messungen der Metabolitkonzentrationen im Blut wurden genutzt, um die Nährstoffverfügbarkeit für Krebszellen in Tumoren zu verstehen. Allerdings repräsentiert Blut nicht immer die Umgebung, der Krebszellen innerhalb eines Tumors ausgesetzt sind. Ernährungsabhängige Veränderungen von Blutmetaboliten spiegeln das örtliche Tumorstoffwechselmilieu deshalb möglicherweise nicht exakt wider. Neue Versuche zur Charakterisierung der durch verschiedene Methoden isolierbaren interstitiellen Tumorflüssigkeit, also der Flüssigkeit zwischen Krebszellen, zeigten Unterschiede zum Blutplasma. Die Tumormikroumgebung muss also nicht, wie manchmal angenommen, an allen Nährstoffen verarmt sein. Unbekannt ist auch, wie stark verschiedene Diäten die Flüssigkeit zwischen Krebszellen unterschiedlicher Tumorarten verändern. Die Wachstumshemmung kohlenhydratarmer Diäten wie Kalorienbeschränkung und ketogener Ernährung wird oft auf sinkenden Blutzucker zurückgeführt. Doch Glukosekonzentrationen in Blut und Tumorzwischenflüssigkeit liegen im millimolaren Bereich. Ob die Diäten die Tumorglukose ausreichend zur Wachstumsverlangsamung vermindern, ist unbekannt. Vergleichbar nimmt ein Fötus im Mutterleib viele Nährstoffe geradezu eigennützig auf: Selbst bei einer dünnen Mutter wächst er oft normal. Diese Beispiele zeigen, wie die Bestimmung absoluter Metabolitmengen in biologischen Proben zum Verständnis der Mechanismen beiträgt, durch die Ernährungsänderungen Krebs beeinflussen. Ein besseres Verständnis der Ernährungseinflüsse auf den Tumorstoffwechsel kann Ernährungsinterventionen in der Krebsbehandlung unterstützen. Manche Diäten hemmen Wachstum, indem sie bestimmte für die Progression wichtige Stoffwechselwege stören. Die pharmakologische Beeinflussung dieser Wege könnte Diätwirkungen nachahmen. Beispielsweise könnten Maßnahmen mit Kalorienbeschränkungswirkung ohne starke Nahrungsbegrenzung Ergebnisse verbessern. Alternativ können gegenüber Ernährungseffekten resistente Stoffwechselwege entstehen; ihre gezielte Behandlung könnte Tumoren wieder für bestimmte Diäten empfindlich machen. Obwohl Ernährungsänderungen das Überleben beeinflussen können, ist es unwahrscheinlich, dass irgendeine Diät allein zuverlässig eine Tumorverkleinerung auslöst. KRAS-mutiert : Bei solchen Dickdarmtumoren hemmt eine serin- und glycinfreie Diät das Wachstum nicht. Denn KRAS-Aktivierung erhöht die Serinsynthesegene und macht Krebszellen weniger abhängig von äußeren Quellen. Sie benötigen somit weniger externes Serin. Eine andere Untersuchung zeigte, dass die Ergänzung mit fruktosereichem Maissirup in Mengen entsprechend täglich 340 Gramm zuckerhaltigem Getränk im Apc-defizienten Mausmodell das Darmtumorwachstum erhöhte. Im Tumor verstärkte der Sirup die Fettsäuresynthese und erhöhte langkettige Fettsäuren. Das Ausschalten des Fettsäuresynthesegens Fasn in Apc-defizienten Darmtumoren machte diese gegenüber dem wachstumsfördernden Sirupeffekt unempfindlich. Lipogenese, also Fettsäuresynthese, ist demnach für das Ernährungsansprechen nötig. Mehrere Kombinationen aus Diäten und Krebsmedikamenten sind bereits bekannt. Beispielsweise erhöht ketogene Ernährung die Wirksamkeit von PI3K-Hemmern bei akuter myeloischer Leukämie sowie Pankreas-, Brust-, Endometrium- und Blasenkrebs in Mausmodellen . Da ketogene Ernährung Blutzucker und Insulin senkt, kann sie den durch PI3K-Hemmer verursachten Anstieg dieser Werte hervorrufen und so die Antitumoraktivität erhöhen. Dies zeigt, wie Ernährungseffekte auf den Gesamtstoffwechsel die Wirksamkeit einer derzeit entwickelten zielgerichteten Therapie steigern können. Ebenso zeigten viele Studien, dass Intermittent Fasting, also Intervallfasten,und kohlenhydratarme Ernährungsweisen wie Kalorienbeschränkung und ketogene Diät Tumoren für die Wirkung sämtlicher Chemotherapien empfindlicher machen und normales Gewebe schützen. Manche Untersuchungen empfehlen kurzzeitige Änderungen wie Fasten oder starke Kalorienbeschränkung einige Tage vor Chemotherapie, Immuntherapie oder anderen zielgerichteten Wirkstoffen. Diese Befunde motivierten klinische Studien zur Kombination solcher Diäten mit Chemotherapie. Die Mechanismen werden weitgehend auf sinkende Blutglukose sowie verminderte IGF1- und Insulinsignale zurückgeführt. Allerdings können die Diäten auch Krebs- und Normalzellstoffwechsel auf andere Weise verändern und die Medikamentenempfindlichkeit erhöhen. Beispielsweise reagieren gegenüber Cisplatin resistente Lungen- und Eierstockkrebszellen empfindlicher auf Nährstoffentzug und Glutaminmangel. Dadurch wird die Nukleotidsynthese gestört, was sie erneut für cisplatinbedingten Zelltod empfindlich machen könnte. Eine Begrenzung des Glutaminzugangs durch Fasten könnte daher mit Cisplatin synergistisch wirken. Weitere Untersuchungen werden klären, ob Fastenprogramme oder kohlenhydratarme Ernährung zur Chemotherapie beitragen. Schließlich können bestimmte Diäten unter manchen Umständen die Wirkung eines Medikaments nicht verändern oder sogar schaden. Serin- und Glycinentzug wirkt beispielsweise in manchen Kontexten gar nicht oder erhöht die Tumorlast. Zusammengenommen unterstreichen diese Beispiele den Wert von Ernährungs-Medikamenten-Kombinationen in klar definierten Situationen.

Zusammenfassend

ist die Frage nach dem Einfluss der Ernährung auf das Krebsfortschreiten für viele Patienten entscheidend. Wie Krebszellen Nährstoffe zum Wachstum und zur Vermehrung nutzen, hängt nicht nur von krebsfördernden genetischen Veränderungen, sondern auch von Wechselwirkungen mit dem örtlichen Stoffwechselmilieu des Tumors ab. Dieses Verständnis bietet einen Rahmen zur Untersuchung der Zusammenhänge sowie der Ernährungseinflüsse auf Nährstoffzugang und -nutzung. Dadurch könnte klarer werden, welche Krebsarten auf welche Diäten reagieren. Weitere Studien werden zeigen, ob Ernährungsinterventionen zusammen mit bestehenden Krebsbehandlungen neue Optionen eröffnen, und können die Grundlage zusätzlicher Forschung bilden.